[發明專利]合成鹽酸替羅非班

有效

• 申請號: 202010156266.0
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111233748B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 邱小龍;李冰健;左智偉;張義森;胡林;劉文博;鄒平;儲玲玲;張新剛;王平
• 申請（專利權）人: 江蘇慧聚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22;C07D213/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一條制備鹽酸替羅非班的方法。該方法涉及4?吡啶丁醇或4?(吡啶?4?基)丁?3?炔?1?醇與(S)?3?(4?鹵代苯基)?2?(正丁基磺酰氨基)?丙酸酯在銅試劑/堿/添加物/溶劑條件下發生縮合反應，生成(S)?2?(正丁基磺酰氨基)?3?(4?(4?(吡啶?4?基)丁基氧)苯基)丙酸酯或(S)?2?(正丁基磺酰氨基)?3?(4?((4?(吡啶?4?基)丁?3?炔?1?基)氧)苯基)丙酸酯。

技術領域

本發明涉及鹽酸替羅非班的合成。

背景技術

鹽酸替羅非班(Tirofiban Hydrochloride Monohydrate,商品名Aggrastat)化學名為(N-正丁基磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-絡氨酸鹽酸鹽單水合物,是一種可逆性非肽類血小板GPIIb/IIa受體拮抗劑，由國際制藥巨頭Merck公司于上世紀90年代開發，并于1998年5月成功通過美國FDA批準上市，目前該血小板拮抗劑已在瑞士、中國、德國以及荷蘭等國廣泛上市使用。該藥適用于不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合癥病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以及預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。鹽酸替羅非班結構式如下：

迄今為止，已有多條鹽酸替羅非班的合成路線得以報道：

專利US750647描述了鹽酸替羅非班的原始合成路線，該路線從4-哌啶-2-乙醇出發，經11步反應完成鹽酸替羅非班的合成，路線中涉及Swern氧化、Wittig反應、硼烷還原等反應，該路線由于步驟長、總產率低等原因導致不易工業化放大生產。

專利CN1844099公開了制備鹽酸替羅非班的新工藝。該工藝包括4-(4-吡啶基)-丁基氯還原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，隨后4-(4-哌啶基)丁基氯原位轉化為4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和N-丁基磺酰基-L-絡氨酸在堿性條件下縮合制備替羅非班自由堿，后者再成鹽得到目標產物。該路線對于起始原料4-(4-哌啶基)丁基氯的制備，專利人提供了兩條路線，一是4-(4-吡啶基)丁基氯用Pd/C氫化制備；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金屬鈉在乙醇做溶劑條件下進行還原。第一條路線重現性差；第二條路線由于要使用非常活潑的金屬鈉，安全性問題難以放大。加之關鍵物料4-(4-哌啶基)丁基氯(碘)容易發生自身分子間縮合，該專利同樣存在工業放大生產的局限性。

Merck公司專利US5206373(Tetrahedron,1993,49,5767；中國專利CN1050832)使用L-絡氨酸在BSTFA(N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)作用下與丁基磺酰氯反應得到N-丁基磺酰基-L-絡氨酸。N-丁基磺酰基-L-絡氨酸在堿性條件下和4-吡啶丁基氯縮合制備中間體N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸，后者進一步經氫化、鹽酸化以及精制等工序完成鹽酸替羅非班的制備。中國專利CN1415606的關鍵點和專利US5206373幾乎一樣，唯一區別是專利US5206373是使用N-丁基磺酰基-L-絡氨酸和4-吡啶丁基氯在堿性條件下進行縮合，而專利CN1415606使用的是N-丁基磺酰基-L-絡氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在堿性條件下進行縮合。這些專利都涉及中間體4-(4-吡啶基)-丁基氯的制備，專利US5206373使用了正丁基鋰，需在-70℃低溫且無水條件下反應，反應條件苛刻，實際工業化大生產難度大；而專利CN1415606由于使用了LiAlH₄還原，同樣難以放大生產。這些專利的路線如下：