[發(fā)明專利]STAT1在耐紫杉醇上皮性卵巢癌治療中的用途

有效

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• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111184865B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許國雄;王繁晨
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是STAT1在耐紫杉醇上皮性卵巢癌治療中的用途。本發(fā)明構(gòu)建了單克隆耐紫杉醇上皮性卵巢癌細胞株并通過轉(zhuǎn)染siRNA構(gòu)建了STAT1功能缺失模型，發(fā)現(xiàn)在STAT1表達降低后，細胞中腫瘤干細胞相關(guān)標志物的表達水平上升，提示STAT1與干性之間有負調(diào)控關(guān)系；通過轉(zhuǎn)染STAT1過表達質(zhì)粒構(gòu)建了STAT1功能獲得模型，發(fā)現(xiàn)在STAT1表達上升后，細胞中腫瘤干細胞相關(guān)標志物表達水平下降，且細胞的成球能力降低，說明過表達STAT1可以抑制耐藥細胞的干性。且細胞的集落形成能力和增殖生長能力也下降，說明過表達STAT1可以抑制耐紫杉醇的上皮性卵巢癌細胞的生長和增殖。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是STAT1在耐紫杉醇上皮性卵巢癌治療中的用途。

背景技術(shù)

卵巢癌的發(fā)病率位列女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第三位，同時也是致死率最高的婦科腫瘤。卵巢癌中最常見的病理類型是上皮性卵巢癌，目前標準一線治療為腫瘤減滅術(shù)后輔以鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案。

患者在治療初期可以獲得較為明顯的效果，初次治療的緩解率高，但大多數(shù)患者在完全緩解兩年左右復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達80％。復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌幾乎對所有化療藥物耐藥，這極大地限制了化療臨床療效和應(yīng)用范圍，也是卵巢癌治療失敗的主要原因。有研究顯示，上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)和耐藥形成和腫瘤干細胞的存在相關(guān)。因此，對于耐藥的上皮性卵巢癌，針對腫瘤干細胞的治療或可成為一種有效的方法，但是其具體的臨床應(yīng)用尚無報道。

本發(fā)明目的在于尋找與腫瘤干細胞及耐藥相關(guān)的新型上皮性卵巢癌標志物，從而提高該疾病的治療效果與患者預(yù)后。

STAT1是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)家族的成員之一，是細胞因子/生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要的胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，主要受干擾素的激活，細胞因子可促進STAT1酪氨酸及絲氨酸位點的磷酸化，入核后形成同/異二聚體激活下游基因的表達。STAT1有兩個亞型，包括全長STAT1α(含磷酸化位點Tyr 701和Ser 727)(有C-末端反式激活區(qū))和剪輯變體STAT1β(不含磷酸化位點Ser 727)。STAT1可參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、細胞分化、腫瘤、細胞生長以及細胞凋亡等生理過程，在多種腫瘤中發(fā)揮抑制作用，也有報道STAT1在腫瘤中發(fā)揮促進作用。

但是關(guān)于本發(fā)明STAT1在作為耐紫杉醇上皮性卵巢癌治療中的用途目前還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種STAT1的新用途。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

STA1的促進劑在制備治療耐紫杉醇的上皮性卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。

STA1的促進劑在制備抑制耐紫杉醇的上皮性卵巢癌細胞的增值、遷移、侵襲和/或成球能力的試劑中的應(yīng)用。

STA1的促進劑在制備降低耐紫杉醇的上皮性卵巢癌的標志物表達的試劑中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述的標志物為CD44、CD133、NANOG、OCT4。

優(yōu)選地，所述的促進劑選自以STAT1α或STAT1β蛋白或它們的轉(zhuǎn)錄本為靶序列、且能夠促進其蛋白表達或基因轉(zhuǎn)錄的小干擾RNA、dsRNA、shRNA、微小RNA、反義核酸；或能表達或形成所述小干擾RNA、dsRNA、微小RNA、反義核酸的構(gòu)建物。

優(yōu)選地，所述的小干擾RNA序列是：正義鏈：GCGUAAUCUUCAGGAUAAUtt(SEQ ID NO:1)；反義鏈：AUUAUCCUGAAGAUUACGCtt(SEQ ID NO:2)。

本發(fā)明優(yōu)點在于：