[發明專利]鐮孢菌遺傳分化的SDHC亞基作為藥靶資源在藥物研發中的用途

有效

• 申請號: 202010155518.8
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111363836B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 周明國;段亞冰;陳長軍;趙婳婳;盧飛;畢蓮玉;李美霞
• 申請（專利權）人: 南京農業大學
• 主分類號: C12Q1/689
• 分類號: C12Q1/689;C12Q1/6876
• 代理公司: 上海諾衣知識產權代理事務所(普通合伙) 31298
• 代理人: 衣然

本發明公開了鐮孢菌遺傳分化的SDHC亞基作為藥靶資源在藥物研發中的用途，表明：SDHC1基因調控對琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的抗藥性，SDHC2基因調控對琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的敏感性，為揭示鐮孢菌對琥珀酸脫氫酶抑制劑抗藥性研究和琥珀酸脫氫酶抑制劑對鐮孢菌的作用機理研究提供理論基礎，為以SDHC1基因和/或SDHC2基因為藥物靶標的藥物研發提供重要的理論資料。

技術領域

本發明涉及藥物靶標及藥物研發領域，具體公開了鐮孢菌遺傳分化的SDHC亞基作為藥靶資源在藥物研發中的用途。

背景技術

赤霉病是發生在小麥上的一種重要的病害之一，在我國的江淮流域、西南冬麥區和東北春麥區發生嚴重。造成小麥赤霉病的病原物主要是以禾谷鐮孢菌(Fusariumgraminearum)和亞洲鐮孢菌(Fusarium asiaticum)為優勢種的復合種群，有性態為玉蜀黍赤霉(Gibberelllazeae)。小麥赤霉病不僅造成小麥的產量和質量下降，而且病原菌侵染小麥粒后產生的真菌毒素會在麥粒中積累影響谷物的品質，嚴重時危害人畜的健康。防治小麥赤霉病的有效措施包括農業防治、生物防治、物理防治和化學防治，但應用殺菌劑化學防治病害仍然是最重要、最有效、最直接的一種手段。以多菌靈為代表的苯并咪唑類殺菌劑自問世近50年來，在應用于防治小麥小麥赤霉病方面貢獻突出。但由于在田間長期使用該類殺菌劑，早在1992年，周明國在浙江省就監測到了世界上第一株多菌靈田間抗性菌株。之后，田間小麥赤霉病菌對多菌靈的抗藥性問題越來越嚴重，面臨著該類殺菌劑防治小麥赤霉病失效的問題，因此研究開發替代殺菌劑勢在必行。

植物病原菌線粒體呼吸傳遞鏈上的復合物Ⅱ(琥珀酸脫氫酶或琥珀酸泛醌還原酶)是三羧酸循環的功能部分，與線粒體電子傳遞相連催化琥珀酸氧化到延胡索酸和從泛醌(輔酶Q)還原到泛醇的偶聯反應。復合物Ⅱ主要由黃素蛋白(Fp，SDHA)、鐵硫蛋白(Ip，SDHB)和兩種嵌膜蛋白(SDHC和SDHD)等4個亞基組成。SDHA和SDHB構成了復合物Ⅱ的可溶性部分，具有琥珀酸脫氫酶活性；SDHC和SDHD具有泛醌還原酶活性，且將SDHA、SDHB固定在內膜上。琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑通過干擾呼吸電子傳遞鏈上的復合物Ⅱ抑制線粒體的功能，阻止其產生能量，抑制病原菌生長，最終導致其死亡。

琥珀酸脫氫酶抑制劑作為一類新型作用機制的殺菌劑，全新結構、全新作用機理的優勢，使其在殺菌劑市場中的地位不容小覷，氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、苯并烯氟菌唑、聯苯吡菌胺和氟唑菌苯胺位居前五，占琥珀酸脫氫酶抑制劑殺菌劑市場的80.2％。隨著琥珀酸脫氫酶抑制劑的發展和應用，植物病原真菌的抗藥性問題也越來越嚴重。Shima等檢測到Aspergillus oryzae對萎銹靈抗性的突變體中存在在3個突變位點，且3個突變位點分別位于SDHB、SDHC和SDHD亞基上。通過對KEGG呼吸通路研究發現，在其它真菌中SDHC亞基只有一個基因，而在亞洲鐮孢菌中SDHC亞基由2個基因組成，分別是FGSG_09012

(SDHC1)和FGSG_01981(SDHC2)。

本發明人研究鐮孢菌呼吸鏈SDHC亞基分化成SDHC1和SDHC2基因對鐮孢菌對琥珀酸脫氫酶抑制劑藥敏性的調控作用，并測定SDHC1和SDHC2基因敲除突變體和野生型的其它生物學特性是否存在差異，為揭示鐮孢菌對琥珀酸脫氫酶抑制劑抗藥性研究和琥珀酸脫氫酶抑制劑對鐮孢菌的作用機理研究提供理論基礎，為以SDHC1基因和/或SDHC2基因為藥物靶標的藥物研發提供重要的理論資料。

發明內容

本發明公開了鐮孢菌(Fusarium genus)遺傳分化的SDHC亞基作為藥靶資源在藥物研發中的用途，所述SDHC亞基分化為SDHC1基因或SDHC2基因，進一步的，SDHC1基因調控琥珀酸脫氫酶抑制劑的抗藥性，SDHC2基因調控琥珀酸脫氫酶抑制劑的敏感性，所述藥物是以SDHC1或SDHC2作為藥劑靶標的農用殺菌劑及醫用抗生素。

有益效果：