[發明專利]人體共生菌群在提高腫瘤免疫治療應答中的作用

有效

• 申請號: 202010149346.3
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN111249314B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 尹意銘;譚驗;劉玎;張聰;高婷
• 申請（專利權）人: 深圳未知君生物科技有限公司
• 主分類號: A61K35/74
• 分類號: A61K35/74;A61K39/395;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京植德律師事務所 11780
• 代理人: 關巍;唐華東

本公開涉及了一種健康人腸道菌群的菌液、其制備方法和質量控制。本公開還涉及一種健康人腸道菌群的菌液與免疫信號通路調節劑聯合，用于治療腫瘤患者，以提高腫瘤對免疫治療的應答的用途。

技術領域

本公開涉及生物醫藥領域，更具體地，它涉及使用人體腸道微生物組來提高腫瘤免疫治療應答。

背景技術

近年來，全球癌癥患者激增，最新數據表明：2017年，全球新發癌癥病例2450萬，癌癥死亡病例960萬。結直腸癌(colorectal cancer,CRC)，又稱為大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、結腸直腸癌、或腸癌，為源自結腸或直腸(為大腸的一部分)的癌癥。因為細胞不正常的生長，可能侵犯或轉移至身體其他部分，結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。

人體微生物被稱為“人類的第二基因組”。腸道是人體內最大的微生態環境，參與人體的營養吸收、能量代謝、組織器官發育、免疫防御及內分泌調控等多種重要的生理過程。近十幾年來腸道微生態學取得了飛躍式的發展，人類對其認識不斷加深，腸道微生態被認為是人體的“第二大腦”和“第二基因組”，與人類健康息息相關。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)，其定義是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，實現腸道及腸道外疾病的治療。2013年，菌群移植治療復發性艱難梭菌感染被列入美國醫學指南，并入選2013年美國時代雜志“世界十大醫學突破”和美國克利夫蘭醫學中心“影響2014年的十大醫學創新”榜單。

PD-1(programmed death 1,程序性死亡受體1)是由T細胞表達的一類免疫檢查點(immune checkpoint)分子，為CD28超家族成員。PD-1是一類重要的免疫抑制分子，其作為“關閉的開關”發揮功能，抑制T細胞攻擊體內的其它細胞。當T細胞表面的PD-1與體內正常細胞上表達的PD-1配體PD-L1(programmed death ligand-1,程序性死亡配體1)時，T細胞的細胞殺傷效果受到抑制。腫瘤細胞利用這一機制逃避T細胞的免疫攻擊，其表達大量PD-L1，以與T細胞表面的PD-1聯合，抑制其細胞殺傷效果。針對PD-1或PD-L1免疫檢查點的抑制劑，例如單克隆抗體藥物能夠阻斷PD-1與PD-L1聯合，抑制其下游信號傳導，從而增強T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用。根據目前的臨床研究和臨床前研究，PD-1抗體藥物在多種癌癥的治療中表現出顯著的效果，包括多種消化道癌癥、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等。

然而，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫信號通路調節劑在癌癥治療方面也存在諸多問題，其中以響應率低最為突出。研究表明，靶向PD-1/PD-L1的藥物治療的患者響應率通常不超過40％，而采用CTLA-4單抗藥物-ipilimumab治療的患者其響應率僅約為15％，并且其中一部分患者僅為局部應答。此外，此類治療還存在以下問題：起效慢，其中位起效時間為12周，可能會耽誤患者的救治時間；部分患者治療效果較差；在患者體內引起副作用，諸如結腸炎、腹瀉、皮炎、肝炎、內分泌疾病等免疫相關不良反應(immune-related adverseevents,irAEs)，可能導致治療提前終止；以及價格昂貴，令普通患者難以承擔。

發明內容

本公開的目的在于提供一種健康人腸道菌群的菌液，及其與免疫信號通路調節劑聯合，用于治療腫瘤患者，以提高腫瘤對免疫治療的應答。

具體來講，本公開提供了一種健康人腸道菌群全菌組合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

將健康人糞便按照1:3-5的質量體積比加入的無菌去氧生理鹽水，對樣本進行攪拌；

對樣本進行均質化；

對均質化的液體進行逐級過濾；

將濾液離心后重懸，所得懸液即人腸道菌群全菌組合物；

所述方法在厭氧條件下進行。