[發明專利]一種特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010131334.8
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN113321608A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 姚慶鑫;高遠
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C09K11/06;A61K49/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥，其特征在于，所述熒光前藥包括式(Ⅰ)所示化合物和/或式(Ⅱ)所示化合物。所述制備方法包括：將反式環辛烯醇與式(Ⅲ)所示的Cy5.5熒光化合物進行避光反應，得到所述特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥；所述反式環辛烯醇為偶聯型反式環辛烯醇軸向異構體和/或偶聯型反式環辛烯醇平面異構體。當腫瘤細胞預先富集含有四嗪的納米組裝體時，該熒光前藥會在腫瘤細胞中發生快速特異性的生物正交偶聯反應，使得熒光化合物能夠連接到納米組裝體進而長期穩定地標記腫瘤細胞，進而可以用于超分辨熒光成像。

技術領域

本發明屬于熒光成像技術領域，具體涉及一種熒光前藥及其制備方法和應用，尤其涉及一種特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥嚴重威脅著人民生命健康，給家庭、社會、國家造成沉重負擔。如何早期發現和預防惡性腫瘤的轉移和擴散，一直是臨床醫學界的難題。高分辨熒光顯微成像技術的發展，意味著能夠更早、更靈敏地發現腫瘤，進而指導相關癌癥治療。相較于傳統的顯微成像技術，這種高分辨熒光成像技術不僅可以實現對活體組織微觀結構、各種腫瘤細胞的顯微成像，還為細胞組學、基因組學、蛋白組學、腫瘤學等研究提供了強大的技術支撐，是一項在生命科學領域有著不可替代優勢的技術。

CN103330948A公開了一種稀土金屬納米簇的腫瘤靶向活體快速熒光成像方法。該發明將一定濃度的稀土金屬鹽溶液與不同種類腫瘤細胞在生理條件下孵育原位合成稀土金屬納米簇，實現了對腫瘤細胞的實時、高分辨的熒光成像。本發明的稀土金屬納米簇在移植腫瘤裸鼠模型上實現了快速、實時原位活體腫瘤靶向熒光成像。該發明的稀土金屬納米簇通過腫瘤細胞直接生物合成，具有很好的生物相容性；實現原位活體熒光成像方法的快速精準定位與腫瘤靶向成像分析，具有廣闊的醫學應用前景。

目前高分辨熒光成像這一技術面臨的關鍵問題仍是缺乏合適的熒光染料，尤其是缺乏特異性標記腫瘤細胞的熒光染料。因此，開發出一種滿足高分辨熒光成像應用要求，生物相容性好，且具有腫瘤細胞靶向能力的熒光染料具有重要的意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種熒光前藥及其制備方法和應用，尤其提供一種特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥及其制備方法和應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥，所述熒光前藥包括式(Ⅰ)所示化合物和/或式(Ⅱ)所示化合物：

為了方便敘述，在本發明中，式(Ⅰ)所示化合物和式(Ⅱ)所示化合物可以分別被命名為偶聯型TCO軸向異構體-Cy5.5(TCO_lax-Cy5.5)和偶聯型TCO平面異構體-Cy5.5(TCO_leq-Cy5.5)。

本發明所涉及的熒光前藥是由改性單元反式環辛烯醇(TCO)改性的Cy5.5熒光化合物，其結構明確。當腫瘤細胞預先富集含有四嗪的納米組裝體時，熒光前藥會在腫瘤細胞中發生快速特異性的生物正交偶聯反應，使得熒光化合物能夠連接到納米組裝體進而標記腫瘤細胞。更重要的是，本發明所涉及的熒光前藥能夠長期穩定地標記細胞，進而可以用于超分辨熒光成像。

另一方面，本發明提供一種如上所述的特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥的制備方法，所述制備方法包括：將反式環辛烯醇對硝基苯碳酸酯與式(Ⅲ)所示的Cy5.5熒光化合物進行避光反應，得到所述特異性標記腫瘤細胞的熒光前藥；

本發明所涉及的熒光前藥的制備方法操作簡單，制備得到的熒光前藥具備高化學純度以及較高的收率。