[發明專利]一種鹽酸普萘洛爾的合成方法

有效

• 申請號: 202010128506.6
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111253267B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 李劍平;李光文
• 申請（專利權）人: 玉門千華制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C213/08;C07C213/10;C07C217/30;C07D303/23
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;夏平

本發明公開了一種鹽酸普萘洛爾的合成方法：一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，該方法以甲萘酚和環氧氯丙烷為原料在堿性條件、相轉移催化劑作用下醚化反應得到關鍵中間體3?(1?萘氧基)?1,2?環氧丙烷，然后與異丙胺在堿催化作用下經開環反應、成鹽反應得到鹽酸普萘洛爾粗品，最后經精制得到鹽酸普萘洛爾純度在99.8％以上，是合成路線短、操作簡單、適合工業化生產的制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，具體說該方法是以甲萘酚和環氧氯丙烷為原料經醚化反應得到關鍵中間體3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷，然后與異丙胺經堿催化開環反應、成鹽反應得到鹽酸普萘洛爾粗品，最后經精制得到純品鹽酸普萘洛爾，是合成路線短、操作簡單、適合工業化生產的制備方法。

背景技術

鹽酸普萘洛爾(Propranolol hydrochloride)，化學名為1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，其化學結構如下所示：

鹽酸普萘洛爾是由科學家詹姆斯布萊克等發明的第一種應用于β受體阻斷劑，其作用機理是能競爭性抑制兒茶酚胺，常用于防治心律失常、心絞痛，對治療高血壓、心肌梗死、冠心病等具有較好的療效，屬于重磅式藥物。隨著臨床應用的增加，近年來發現，該藥有不少新的用途，還能用于治療麻醉中出現的竇性心動過速、偏頭痛、以及預防食道靜脈曲張破裂等，臨床應用極為廣泛。

目前臨床上常用的劑型有片劑和口服液兩種，其片劑的規格為10mg/片，鹽酸普萘洛爾口服液是法國醫藥公司Pierre Fabre研發的新劑型，已于2014年3月獲FDA批準，可用于治療增殖性嬰幼兒血管瘤。

目前鹽酸普萘洛爾的合成方法主要有以下兩種方法：具體的為以下方法：

(一)以1-萘酚和環氧氯丙烷為原料經醚化反應得到3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷，然后在異丙胺條件下經開環反應、與鹽酸成鹽反應得到鹽酸普萘洛爾，其原料來源廣泛，但三步收率偏低，同時開環反應需要大量異丙胺為原料與溶劑參與反應，異丙胺本身沸點較低，回收過程中損失較大，而且，在第三步成鹽反應過程中采用濃鹽酸成鹽過程中，因鹽酸普萘洛爾水溶性較大，導致產品溶解損失較大，產品收率較低。因此工業化生產存在一定的局限性。其合成路線如下所示：

(二)以1-萘酚和1,3-二溴(碘)丙酮為原料經烷基化反應得到中間體，然后經硼氫化鈉還原反應、與異丙胺親核取代反應、鹽酸成鹽共計四步反應得到鹽酸普萘洛爾，其合成路線簡單，反應條件溫和，但需要使用較為昂貴的1,3-二溴(碘)丙酮，原料成本偏高，同時，在第一步反應過程中因原料1,3-二溴(碘)丙酮活性高，很容易產生二取代的醚化物，不利于分離純化，不利于工業化生產。其合成路線如下所示：

因此，需要一種合適的鹽酸普萘洛爾的生產工藝，使得副反應較少，操作工藝簡單，生產成本低，環境污染小的工藝。

針對以上技術難點，本發明提供一種新工藝，旨在提高反應的選擇性，較少副反應發生，減少異丙胺用量，產物易于分離純化，同時采用氯化亞砜與醇類溶劑進行成鹽反應代替鹽酸鹽成鹽，提高了收率。是一種適合工業化生產的方法。其合成路線如下所示：

發明內容

一種鹽酸普萘洛爾的合成方法，該方法以甲萘酚和環氧氯丙烷為原料在堿性條件、相轉移催化劑作用下醚化反應得到關鍵中間體3-(1-萘氧基)-1,2-環氧丙烷，然后與異丙胺在堿催化作用下經開環反應、成鹽反應得到鹽酸普萘洛爾粗品，最后經精制得到純品鹽酸普萘洛爾，其中,采用氯化亞砜與醇類溶劑進行成鹽反應。

本發明技術方案中：醚化反應溫度為25-120℃，優選反應溫度為40-80℃。

本發明技術方案中：醚化反應時間為3-9h，優選反應時間為4-6h。