[發明專利]缺氧敏感性硝基苯化殼聚糖及制備和應用

有效

• 申請號: 202010127330.2
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111303314B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 胡富強;商旭煒;劉璇;余芳英;孟廷廷;袁弘
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K9/107;A61K47/36;A61K31/704;A61K31/136;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種缺氧敏感性硝基苯化殼聚糖及制備和應用，殼聚糖的重均分子量為5000～18000Da，硝基苯接枝率為5.3～14.8％。本發明采用生物相容性良好的殼聚糖為親水性材料，以6?氨基己酸為橋聯基團，選擇硝基苯為缺氧敏感基團，合成具有缺氧敏感響應性的硝基苯化殼聚糖。該硝基苯化殼聚糖水中可自組裝成聚合物膠束該硝基苯化殼聚糖可作為生物安全性良好的優良藥物載體，高效包封多種細胞毒性藥物，在缺氧腫瘤細胞內的硝基還原酶作用下，快速解聚釋藥，實現藥物靶向快速釋放，提升藥效。本發明的硝基苯化殼聚糖結構式為：

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及缺氧敏感性硝基苯化殼聚糖及合成方法，以及硝基苯化殼聚糖 作為缺氧敏感響應性載體在制備多種抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤嚴重威脅人類健康。抗腫瘤藥物因缺乏體內分布特異性，抗癌療效有限，且易產生 毒副作用。聚合物膠束憑借納米特性可有效改善藥物體內分布，尤其是修飾特異性靶頭的膠束可 實現腫瘤病灶特異性分布，提升藥效，降低毒副作用。然而，聚合物膠束實現特異性分布的同時， 仍難以解決靶部位快速釋藥難題。為進一步提升抗腫瘤療效，須根據病灶特殊微環境，設計響應 性聚合物膠束實現病灶部位快速釋放。

缺氧是腫瘤發生發展的重要原因。由于實體瘤的快速生長，有氧呼吸加劇，耗氧增加， 局部呈現缺氧狀態。腫瘤為適應缺氧環境，缺氧誘導因子(Hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1) 表達上調，胞內NADPH-硝基還原酶(Nitroreductase，NTR)以及DT-心肌黃酶等多種酶表達增 加，腫瘤惡性程度也隨之增加。此外，相比于正常組織(pO₂約70mmHg)，腫瘤組織缺氧(pO₂約5mmHg)具有相當的特異性。相較于腫瘤酸性、氧化還原電位增加等特異性微環境指標，缺 氧在腫瘤發生早期便具有相當的特異性。因此，可將缺氧作為腫瘤病灶敏感響應的設計點。

文獻表明，以生物相容性良好的殼聚糖(重均分子量5000～20000Da)為親水材料，嫁 接脂肪酸，構建的殼聚糖糖脂嫁接物可有效包封抗腫瘤藥物，實現病灶部位特異性分布，且被細 胞高效攝取。然而，該殼聚糖糖脂嫁接物難以響應腫瘤特殊微環境實現快速釋藥。

針對缺氧時腫瘤細胞的生理參數變化，設計缺氧敏感響應性藥物遞釋系統可顯著提升藥 物在腫瘤部位的快速釋放能力。缺氧狀態下，腫瘤高表達的硝基還原酶以還原型煙酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADHP)為電子供體，可將硝基苯催 化還原為氨基苯，N-(4-氨基芐氧基羰基)衍生物在氨基的誘導下“自焚”，降解為小分子化合物， 疏水基團反轉為親水基團。因此，選擇硝基苯為缺氧敏感基團，生物相容性良好的殼聚糖為親水 性材料，以6-氨基己酸增長硝基苯疏水端碳鏈，合成具有良好缺氧敏感響應性的硝基苯化殼聚 糖。該缺氧敏感聚合物膠束可有效包封多種抗腫瘤藥物(如米托蒽醌、阿霉素)，在腫瘤病灶高 表達的硝基還原酶作用下，疏水端反轉為親水端，膠束解聚，實現米托蒽醌和阿霉素的響應性快 速釋放，有望實現快速高效治療。

發明內容

為實現抗腫瘤藥物在腫瘤缺氧病灶的靶向快速釋放，本發明的第一個目的是提供一種缺 氧敏感性硝基苯化殼聚糖，具有以下式所表示的結構單元：

其中：

a為硝基苯化殼聚糖聚合物中氨基被硝基苯化6-氨基己酸取代的糖單環數，接枝百分比為 5.3～14.8％，b為硝基苯化殼聚糖聚合物中氨基沒有被取代的糖單環數，占比為80.2～89.7％，c 為硝基苯化殼聚糖聚合物中氨基被乙酰基取代的糖單環數，占比為5％。