[發明專利]4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制備及應用

有效

• 申請號: 202010115803.7
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN111217824B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 陳睿;陳秧玲;霍麗妮;梁水月;劉日東
• 申請（專利權）人: 廣西大學;廣西中醫藥大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理有限公司 11369
• 代理人: 靳浩

本發明提供一種4?O?芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下結構式本發明還提供了一種4?O?芳氨丙基土甘草A衍生物的制備方法，其包括以下步驟：1)以土甘草A、1，3?二溴丙烷和碳酸鉀為原料，乙腈為溶劑回流反應，冷卻后蒸除溶劑，乙醇重結晶得到中間產物溴代物；2)以乙腈為反應溶劑，碳酸鉀為催化劑，將中間產物溴代物分別和對甲基苯胺、對甲氧基苯胺以及糠胺經親核取代反應得到，反應結束后純化獲得所述的4?O?芳氨丙基土甘草A衍生物。本發明提供的4?O?芳氨丙基土甘草A衍生物具有抗腫瘤活性的特點。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物領域。更具體地說，本發明涉及4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制備方法及應用。

背景技術

香豆素類化合物是一類廣泛存在于植物界中，具有苯并α-吡喃酮母核結構的天然產物^[1]。研究者們研究發現天然香豆素在生物醫藥學方面具有抗腫瘤活性、抗艾滋、抗凝血作用、抗菌及抗氧化的作用等藥理活性。香豆素的母體結構可修飾取代位點多，其母核的苯環和α-吡喃酮環，能形成一個較大的共軛體系，分子內具有很強的電子轉移能力的結構特征，能容易引入各種功能性基團，具有較強的可修飾性。近幾十年來，隨著人們對香豆素生物活性研究的深入，以天然香豆素衍生物為先導化合物對進行結構改造，已成為抗癌類藥物研發的重要方向之一。

兩粵黃檀(Dalbergia benthamii Prain)是豆科蝶形花亞科黃檀屬植物，其樹干或根部心材作為藥用，是壯醫臨床常用藥，其化學成分主要為黃酮及其苷類、香豆素類、醌類等，這類化合物普遍具有具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種活性。本課題組前期從兩粵黃檀乙醇提取物分離出一吡喃型香豆素土甘草A，含量達3.5％，具有以下結構式：

初步藥理活性顯示土甘草A對DPPA和ABTS自由基均有明顯的清除作用，自由基與很多疾病如抗炎、抗腫瘤效應的靶點有關，因此推測土甘草A類衍生物可能具有較好地抗腫瘤活性。此外，大多數抗腫瘤藥物的多為含氮的有機化合物，本課題以兩粵黃檀中提取得的土甘草A為母體，對其吡喃型香豆素母核的4位羥基引入芳胺結構，期望合成一系列結構新穎、高效低毒的土甘草A氨基衍生物，能在醫藥和科研中發揮潛在價值。

發明內容

本發明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優點。

本發明還有一個目的是提供一種4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有抗腫瘤活性。

為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下結構式：

其中，在一個結構式2a中：

在一個結構式2b中：

在一個結構式2c中：

一種4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制備方法，其包括以下步驟：

1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸鉀為原料，乙腈為溶劑回流反應，冷卻后蒸除溶劑，乙醇重結晶得到中間產物溴代物1。

2)以乙腈為反應溶劑，碳酸鉀為催化劑，將中間產物溴代物1分別和對甲基苯胺、對甲氧基苯胺以及糠胺經親核取代反應，反應結束后純化獲得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物。

4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

優選的是，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物與輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。

優選的是，所述輔料為乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚維酮、十八醇、硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、低取代羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。