[發(fā)明專利]替莫唑胺納米前藥膠束及其制備方法與應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010107099.0 | 申請日： | 2020-02-21 |
| 公開（公告）號： | CN111228218B | 公開（公告）日： | 2021-11-02 |
| 發(fā)明（設計）人： | 李玉玲;張訶娜;許康;杜百祥 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇師范大學 |
| 主分類號： | A61K9/107 | 分類號： | A61K9/107;A61K31/4188;A61K47/60;A61K47/59;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/519;A61K31/12;A61K31/4745;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 221000 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 替莫唑胺 納米 膠束 及其 制備 方法 應用 | ||
替莫唑胺納米前藥膠束，包括親水殼及疏水內(nèi)核，親水殼為聚惡唑啉或聚乙二醇，疏水內(nèi)核均為聚替莫唑胺。其制備方法為：通過酯化反應將聚惡唑啉或聚乙二醇與4?氰基?4?戊酸反應，以所得產(chǎn)物為大分子RAFT試劑在偶氮二異丁腈的催化下與替莫唑胺?甲基丙烯酸甲酯反應得兩親性嵌段聚合物。本發(fā)明的兩親性嵌段聚合物可延長替莫唑胺的半衰期，兩種兩親嵌段聚合物納米膠束，均屬于替莫唑胺的藥物前體，同時膠束內(nèi)核可以包載其他抗癌藥物，實現(xiàn)不同藥物的組合治療。聚惡唑啉?聚替莫唑胺膠束進入腫瘤細胞后，在癌細胞內(nèi)的酸性環(huán)境下裂解，包封的藥物被快速釋放出來，從而產(chǎn)生高效治療作用，解決了藥物載體藥物釋放緩慢，容易產(chǎn)生抗藥性的問題。
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及兩親性嵌段聚合物，具備涉及替莫唑胺納米前藥膠束及其制備方法與應用。
背景技術(shù)
近幾十年來，各種納米載體廣泛發(fā)展應用于改善癌癥化療效果，這些納米載體由于其增強的通透性和滯留(EPR)效應而具有靶向控制釋放抗癌藥物的能力。其中，兩親性嵌段聚合物形成的膠束在藥物釋放領域引起了極大的興趣。兩親嵌段聚合物的聚合物膠束是一種抗癌藥物納米載體，廣泛應用于藥物輸送，其具有多種優(yōu)異的顯著特征，包括長循環(huán)時間、良好的藥物溶解性以及腫瘤位點的被動靶向能力。兩親性聚合物通過分子間的相互作用在水中可以自組裝形成聚合物納米膠束(Micelles)。納米膠束作為藥物載體進入體內(nèi)，可以有效地減少人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)巨噬細胞的吞噬，能穿越細胞間隙，可通過人體最小的毛細血管及血腦屏障(BBB)并被細胞組織吸收，釋放出抗癌藥物殺死癌變細胞。同時，納米膠束可以避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸。因此聚合物納米膠束在藥物的控制釋放上具有巨大應用潛力。
制備兩親聚合物的一個方法是將末端官能化的親水鏈段作為大分子引發(fā)劑開環(huán)聚合疏水聚合物的單體形成具有疏水鏈段的兩親結(jié)構(gòu)。作為親水鏈段，聚惡唑啉和聚乙二醇均具有較好的水溶性和較低的毒性。聚乙二醇類聚合物膠束具有防止血漿蛋白吸附，在體內(nèi)可以長時間循環(huán)等優(yōu)點，且已經(jīng)廣泛應用于臨床治療。此外，聚惡唑啉被美國食品和藥物管理局(FDA)批準作為食品添加劑使用。聚惡唑啉的合成過程較為簡單，僅通過一步陽離子開環(huán)聚合即可得到。聚惡唑啉本身具有吸收質(zhì)子的特性，可以在內(nèi)涵體或溶酶體的pH下吸收質(zhì)子，進一步膨脹獲得松散的結(jié)構(gòu)而降解，聚惡唑啉的這種性質(zhì)促進了以聚惡唑啉為親水外殼的膠束的藥物釋放。聚惡唑啉在生物醫(yī)學領域具有廣闊的應用前景。
替莫唑胺(TMZ)是神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床治療的一線藥物，于1999年8月獲得FDA批準，并在美國市場上市。替莫唑胺不僅可以輕松穿越血腦屏障(BBB)，而且可以被完全吸收，具有高生物利用度。其主要通過攻擊腫瘤細胞的DNA，引起DNA烷基化損傷，然后形成DNA交聯(lián)，導致腫瘤細胞死亡。本專利通過RAFT聚合合成聚替莫唑胺并作為聚合物膠束的疏水段，并可以包載另一種抗癌藥物，從而達到組合治療的效果。
兩親性共聚物通過自組裝形成的聚集體如納米粒子、納米膠束、聚合物囊泡等藥物載體雖然可延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，增加藥物載體在腫瘤部位的蓄積，但往往不能有效地將藥物釋放出來，從而降低了藥效。引入響應性是增強納米藥物載體EPR效應的主要方法。近年來，開發(fā)具有環(huán)境敏感性(pH、溫度、氧化還原環(huán)境等)的納米載體引起科研工作者的極大興趣。
參考文獻：
1.Deng,et al.J.Nano Today 2012,7,467-480.
2.Rasolonjatovo B et al.Biomacromolecules,2015,16(3),748-756；Luxenhofer R et al.Macromol Rapid Commun,2012,33(19),1613-1631.
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于江蘇師范大學，未經(jīng)江蘇師范大學許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/202010107099.0/2.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
