[發明專利]腸堿性磷酸酶表達促進和活性增強復方制劑及其制備、使用方法和應用

在審

• 申請號: 202010091336.9
• 申請日: 2020-02-13
• 公開（公告）號: CN111281882A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 高辰哲;韓建春;李建平;秦璐楠;徐慶;李鑫榮;惠覓宙
• 申請（專利權）人: 李鑫榮
• 主分類號: A61K33/06
• 分類號: A61K33/06;A61K9/50;A23L33/16;A23L29/30;A23L29/00;A23P20/18;A23P30/34;A61P3/10;A61P9/12;A61P3/06;A61P1/00;A61P29/00;A61K31/19
• 代理公司: 北京方韜法業專利代理事務所(普通合伙) 11303
• 代理人: 劉青霞

本發明公開了一種腸堿性磷酸酶表達促進和活性增強復方制劑及其制備、使用方法和應用，屬于復方藥物和功能性食品領域。本復方制劑含有增強堿性磷酸酶活性腸堿化礦物質水滑石、阻斷內毒素和脂肪吸收的礦物質蒙脫石粉、爆膨敷料燕麥粉和調味劑木糖醇混合的爆膨顆粒和促進腸堿性磷酸酶表達的微膠囊包膜丁酸鈉。本發明的制劑有治療堿性磷酸酶和內毒素相關疾病高血脂、高血糖、高血壓和結腸炎的作用。

技術領域

本發明涉及藥物和功能性食品領域，特別是涉及一種腸堿性磷酸酶表達促進和活性增強復方制劑及其使用方法和應用。

背景技術

堿性磷酸酶(AP)分布于人和動物的各種組織器官，體外實驗發現堿性磷酸酶(AP)功能是有效脫掉有各種有機磷化合物的磷(Pi)，特別是在堿性pH活性更高。例如，當pH從6升高到9時，堿性磷酸酶(AP)活性增高約7倍。人體和動物的堿性磷酸酶(AP)主要有三個類型，即組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)、腸堿性磷酸酶(IAP)和胎盤堿性磷酸酶(PLAP)(1)。三個類型的堿性磷酸酶的結構都大約是60KD糖化旦白，有多個二硫鍵，結構結實，不易降解(耐輻射和酸處理)。三個類型的堿性磷酸酶都是通過PI(phosphatidylinositol)連接在細胞膜上，是連接在細胞膜上的典型蛋白酶(1)。堿性磷酸酶在細胞膜上的表達生產一般認為是細胞功能成熟細胞分化的標志和表現。例如，組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)在細胞膜上的表達是成骨細胞、肝細胞、干細胞成熟分化的標志。30年前，大家公認組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)的功能是促進骨鈣化(1)。

隨著80年代末動物細胞和小動物基因轉移技術的發展，90年代初,Mizhou Hui(惠覓宙)首次使用基因轉移技術在不同動物細胞表面高表達生產組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP),發現組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)在不同組織細胞水平特異性表達或升高可能引發病理性了鈣化(2、3)和促進細胞成熟分化(1、4、5)。Mizhou Hui(惠覓宙)沒有發現組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)明顯參與細胞的其它功能。隨后1999年，Feddeetal在小動物水平敲除組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)基因，也沒有發現除骨鈣化之外的功能(6)。

堿性磷酸酶(AP)功能研究突破發生在1997年。那一年，荷蘭科學家Poelstra和Meijer發現堿性磷酸酶(AP)可以將內毒素活性區的磷(Pi)消除，使內毒素失去80％以上的活性(7、8、9)。這個意外的發現提示人體表達的三個類型的堿性磷酸酶(TNAP、IAP、PLAP)可能是調解人或動物身體與微生物(胞膜是內毒素的細菌)和睦相處的關健因子(9、10、11、12、13、14、15、16)。例如，產生內毒素的大腸桿菌在人體其他組織(尿道、創口)會引發感染，但在腸道內不會。腸道粘膜有大腸桿菌，但不產生炎癥，這與腸粘膜表面表達生產大量腸堿性磷酸酶(IAP)有關(17)。腸道粘膜是各種營養和水的吸收器組織，在吸收各種營養的同時，也必然吸收大腸桿菌內毒素，即大腸桿菌內毒素也從腸道內通過，經門靜脈轉移入血，會引發全身炎癥反應和發熱。但是，人和動物從腸道吸收大腸桿菌內毒素時，腸堿性磷酸酶(IAP)對內毒素進行充分滅活，使其失去大部分活性；沒有被腸堿性磷酸酶(IAP)滅活的殘留內毒素經通門靜脈先轉移進入肝臟，再進入全身血液循環。有趣的是，肝臟有大量的組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)，可以將進入肝臟的內毒素進一步滅活，從而保護人體免受內毒素毒害(18、19、20、21)。

更有興趣的現象是人和動物生殖系統也是開放器官，受細胞內毒素的威脅。胎盤需扎根子宮為胎兒提供血液營養，子宮是開放器官，內有少量細菌和細菌內毒素，會引發胎盤炎癥反應，導致胎盤植入失敗和流產(22)。然而，人和動物胎盤表達生產大量耐熱型胎盤堿性磷酸酶(PLAP)(23)。胎盤堿性磷酸酶(PLAP)可以將內毒素活性區的磷(Pi)消除，使內毒素失去活性，可能有協調細菌和細菌內毒素和胎盤和睦相處，使人和動物組織不發生針對細菌內毒素的炎癥反應和排斥胎盤植入。