[發明專利]抗骨質疏松化合物及其衍生物，藥物組合物、制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010087950.8
• 申請日: 2020-02-12
• 公開（公告）號: CN113248472B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 焦宇;陸濤;陳亞東
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/04;C07D417/04;A61K31/4439;A61K31/427;A61K31/404;A61K31/4545;A61P19/10;A61P19/02;A61P19/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種抗骨質疏松化合物及其衍生物，藥物組合物、制備方法和應用。該化合物結構如式(I)，該化合物衍生物涉及所述化合物的異構體、非對映異構體、對映異構體、互變異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或它們的混合物，該化合物及其衍生物可以抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性及影響破骨細胞特異性mRNATRAP、NFATC1、C?FOS和CTSK表達，從而影響破骨細胞形成，具有抗骨質疏松活性，可用于制備治療抗骨質疏松類藥物，并且該類化合物合成方法簡便，易操作。

技術領域

本發明涉及一種抗骨質疏松化合物及其衍生物，藥物組合物、制備方法和應用，尤其涉及一種可制備為治療RANKL/骨流失疾病藥物的抗骨質疏松化合物及其衍生物，藥物組合物、制備方法和應用。

背景技術

骨質疏松是導致骨折風險增加的骨病。在骨質疏松中，骨礦物質密度(BMD)降低，骨微結構被破壞，并且骨中的非膠原蛋白的量和多樣性改變。世界衛生組織將(女性中的)骨質疏松定義為比骨量峰值(30歲健康女性的平均值)低2.5個標準差的骨礦物質密度。骨質疏松在絕經后女性中最為常見(這種情況下被稱作絕經后骨質疏松)，但是也可能發生在男性中，并且可能發生在患有特定的激素紊亂和其他慢性疾病的任何人中，或者由藥物治療特別是糖皮質激素引起(這種情況下該疾病被稱作類固醇或糖皮質激素誘發的骨質疏松)，以及由營養缺乏狀態或包括但不限于低鈉血癥的其他代謝紊亂引起，或者為癌癥的繼發后果。考慮到骨質疏松對脆性骨折(fragility fracture)風險的影響，骨質疏松可顯著影響預期壽命和生活質量。

骨質減少是骨礦物質密度低于正常值的病狀。許多醫生認為其是骨質疏松的前兆。更具體而言，骨質減少被定義為-1.0至-2.5的骨礦物質密度T評分。另外，在特定的條件下可誘發骨質減少，例如長期臥床或者在微重力環境例如近地軌道或太空飛行中停留較長的時間。

所有骨質疏松病例的潛在機制是骨質吸收和骨形成之間失衡。正常的骨中存在持續的骨基質重塑；所有骨量的多達10％可能在任意時間點經歷重塑。骨被破骨細胞(其來自骨髓前體細胞)再吸收。在重塑過程中，成骨細胞沉積新骨。

形成骨質疏松的三種主要機制為：骨量峰值不足(骨骼在生長過程中產生質量和力量不足)、過量的骨質吸收以及重塑過程中新骨形成不足。這三種機制的相互作用導致形成脆弱的骨組織。激素因素在很大程度上決定骨質吸收的速率，(例如由絕經引起的)雌激素缺乏增加骨質吸收并減少正常出現在承重骨中的新骨沉積，其中，α型雌激素受體在調節骨轉換方面最為重要。除雌激素外，鈣代謝在骨轉換中具有重要作用，并且鈣和維生素D的缺乏導致骨沉積受損；另外，甲狀旁腺通過分泌甲狀旁腺素對低鈣水平作出反應，這增加骨質吸收以確保血液中足夠的鈣。

在患有骨質疏松的人群中，可以通過改變生活方式和用藥來限制骨質疏松的進程。生活方式的改變包括足夠的均衡營養、防止跌倒以及體格鍛煉。現有的藥物包括鈣、維生素D、維生素K、二膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽、雷尼酸鍶、激素替代劑以及選擇性雌激素受體調節劑。

在確診的骨質疏松中，二膦酸鹽藥物常常是一線治療劑。目前最常用的二膦酸鹽為口服阿侖膦酸鹽(Fosamax^TM)、口服利塞膦酸鹽(Actonel^TM)或口服羥乙膦酸鹽(Didronel^TM)、或每日一次或每月一次口服的伊班膦酸鹽(Boniva^TM)、或每月一次或每年一次靜脈內給藥的唑來瞵酸鹽(zolendronate)或每月一次或每3-6個月一次靜脈內給藥的帕米膦酸鹽(Aredia^TM)。口服二膦酸鹽的吸收相對較差，并且因此必須在進食/飲水前至少30分鐘空腹服用。它們可引發食道炎，因此耐受性差；可每周一次或每月給藥一次，以減少食管炎發生的可能性。然而，靜脈注射制劑例如唑來膦酸鹽進行間歇性給藥可引發一種罕見的頜骨壞死(osteonecrosis of jaw)口腔疾病。

特立帕肽用于治療骨質疏松的功效的時程有限，在許多國家只有在二膦酸鹽無效或存在禁忌癥時才批準將其用于治療，并且年輕患者、之前接受放射療法的患者或佩吉特病患者應避免使用該藥物。