[發明專利]一種聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202010086613.7
• 申請日: 2020-02-11
• 公開（公告）號: CN111249473B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 孫敏捷;董婧雯
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/337;A61K31/438;A61K47/54;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統，所述遞送系統包括聚合氯喹芴甲基的納米凝膠微粒和包裹在微粒中的抗腫瘤藥物；所述納米凝膠微粒由修飾有羥基氯喹及芴甲氧羰基的聚多糖主鏈交聯形成，聚多糖主鏈的分子量為5?100 kD，羥基氯喹在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為5%?50%，芴甲氧羰基在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為1%?30%。本發明的聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統可以在抑制細胞內自噬水平、阻斷腫瘤細胞轉移的信號通路的同時，通過π?π共軛作用包載抗腫瘤藥物紫杉醇，雙管齊下惡性腫瘤的轉移及增殖。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統及其制備方法。

背景技術

在中國，腫瘤近年來的發病率明顯升高，而這其中又以惡性腫瘤患者居多，惡性腫瘤細胞的轉移使患者的死亡率顯著提升。傳統化療藥物紫杉醇通過與細胞內微管蛋白結合，阻礙微觀蛋白解離，從而阻滯細胞有絲分裂，促進腫瘤細胞的凋亡，為腫瘤治療帶來的希望。但由于紫杉醇極低的水溶性，傳統紫杉醇注射劑需以聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶液作為增溶劑，但聚氧乙烯蓖麻油會帶來一系列過敏反應，用藥前需對患者進行脫敏處理，給患者帶來了痛苦。且紫杉醇注射劑由于缺乏組織特異性，在治療乳腺癌的同時會對機體的其他正常器官組織產生嚴重的的毒副作用，如：骨髓抑制、神經毒性、過敏反應、消化道反應等。隨著納米科技和材料的發展，新型納米凝膠遞藥系統展示出良好的臨床應用潛能，給腫瘤的高效治療提供了新策略。

納米凝膠是由含有多官能團的親水性或兩親性高分子聚多糖分散在水中后，通過物理或化學交聯形成粒徑小于200 nm的三維網狀結構系統。由于納米凝膠內部具有三維網狀結構，通過離子鍵、氫鍵、疏水力以及π-π共軛效應，可將藥物包封于其內部結構中，在化療藥物的遞送方面具有粒徑小、血液循環時間長、生物相容性好、生物可降解等優點。但由于納米凝膠多采用傳統凝膠材料，不具有抗腫瘤轉移功能，因而對于惡性晚期腫瘤治療效果并不顯著，因此，迫切尋求創新型納米凝膠修飾策略用于惡性晚期腫瘤。

發明內容

本發明的目的是提供一種聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統及其制備方法，通過在聚多糖主鏈上同時修飾芴甲基羰基和氯喹，實現在抑制細胞內自噬水平、阻斷腫瘤細胞轉移的信號通路的同時，通過π-π共軛作用包載抗腫瘤藥物紫杉醇，雙管齊下惡性腫瘤的轉移及增殖。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種聚合氯喹芴甲基羰基納米凝膠遞送系統，所述遞送系統包括聚合氯喹芴甲基的納米凝膠微粒和包裹在微粒中的抗腫瘤藥物；

所述納米凝膠微粒由修飾有羥基氯喹及芴甲氧羰基的聚多糖主鏈交聯形成，聚多糖主鏈的分子量為5-200 kD，羥基氯喹在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為5%-50%，芴甲氧羰基在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為1%-30%。

進一步地，所述聚多糖主鏈選自羥乙基淀粉、糊精、聚乙二醇、透明質酸、海藻酸、葡聚糖或殼聚糖，優選葡聚糖。

進一步地，所述抗腫瘤藥物為含芳香環的抗腫瘤藥物，如：喜樹堿、阿霉素鹽酸鹽、紫杉醇、多西紫杉醇及姜黃素，優選紫杉醇。

上述遞送系統的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，芴甲氧羰基對聚多糖主鏈的修飾：在極性溶劑中，在催化劑及脫水劑存在下，芴甲氧羰基供體與聚多糖主鏈上的羥基通過酯化反應連接，得到側鏈修飾有芴甲氧羰基的聚多糖主鏈；

步驟2，羥基氯喹對聚多糖骨架的修飾：先在極性溶劑中，合成羥基氯喹-羰基二咪唑，然后在極性溶劑中，羥基氯喹-羰基二咪唑與側鏈修飾有芴甲氧羰基的聚多糖主鏈反應，得到修飾有羥基氯喹及芴甲氧羰基的聚多糖主鏈；

步驟3，納米凝膠遞送系統的制備：將修飾有羥基氯喹及芴甲氧羰基的聚多糖主鏈和抗腫瘤藥物一起溶解于有機溶劑中，在攪拌條件下將得到的有機溶液逐滴加入到含水溶液中，制得乳液，除去有機溶劑，即可得到納米凝膠遞送系統。