[發(fā)明專利]一種萘環(huán)-吡唑型化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010085360.1
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111233766B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王廣成;彭知云;王亞靜;鞏仔鵬;李勇軍;馬雪
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D405/04;A61K31/415;A61K31/4155;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 趙徐平

本發(fā)明公開了一種萘環(huán)?吡唑型化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于新藥化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。制備方法包括：1?甲氧基萘與取代苯乙酸通過酰化反應(yīng)制備得到1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基乙烷?1?酮，再與DMF?DMA反應(yīng)制得(E)?3?(二甲胺基)?1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基丙?2?烯?1?酮，最后再與水合肼發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)制備得到如說明書通式(I)所示的萘環(huán)?吡唑型化合物。本發(fā)明公開的制備方法簡單，所提供的萘環(huán)?吡唑型化合物對微管蛋白和乳腺癌MCF?7細(xì)胞都具有良好的抑制活性，是一種新型的微管蛋白抑制劑，為微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇，適于市場推廣與應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種萘環(huán)-吡唑型化合物及其制備方法和在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

微管是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分，由α、β微管蛋白以二聚體的形式組成。微管在真核細(xì)胞的很多細(xì)胞功能中具有重要的作用，例如細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌、維持細(xì)胞形狀以及細(xì)胞分裂增殖等。細(xì)胞內(nèi)的微管呈現(xiàn)出不斷聚合和解聚的特征，干擾微管的動力學(xué)穩(wěn)定性能夠?qū)е录?xì)胞分裂停滯在G2/M期，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此，微管蛋白現(xiàn)在已成為一種十分重要的抗腫瘤藥物研究靶點。

吡唑是一種重要的含氮五元雜環(huán)，廣泛存在于許多活性天然產(chǎn)物和合成化合物中，在藥物化學(xué)和藥物研究中得到了廣泛的關(guān)注和研究。目前，吡唑類化合物已報到具有多種生物活性，例如抗炎癥、抗菌、抗結(jié)核、抗HIV和抗腫瘤。許多含有吡唑結(jié)構(gòu)的藥物已應(yīng)用于臨床，例如塞來昔布(celecoxib)、氯那唑酸(lonazolac)、嘧吡唑(mepirizole)、利莫那班(rimonabant)、雙苯米唑(difenamizole)、氨乙吡啶(betazole)等。另一方面，萘環(huán)是一個重要的藥物研究藥效官能團(tuán)，存在于很多活性化合物中，尤其是抗腫瘤化合物中。因此，為了發(fā)現(xiàn)新型的微管蛋白抑制劑類抗腫瘤化合物，我們設(shè)計合成了一種萘環(huán)-吡唑型化合物。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種萘環(huán)-吡唑型化合物及其制備方法，以及提供上述萘環(huán)-吡唑型化合物在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種萘環(huán)-吡唑型化合物，所述化合物具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)：

其中，通式I中的R至少為氫、鹵素、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羥基中的一種。

一種萘環(huán)-吡唑型化合物的制備方法，所述方法具體包括以下步驟：

步驟1：將1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反應(yīng)瓶中，再加入三氟乙酸作為溶劑，反應(yīng)液在室溫下攪拌反應(yīng)12-24小時，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；

步驟2：將1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混勻，加熱回流反應(yīng)12-24小時，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；

步驟3：將(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮和水合肼置于反應(yīng)瓶中，加入異丙醇，20℃～50℃下反應(yīng)1-5小時，制備得到通式(I)化合物。

優(yōu)選的，所述步驟1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸與三氟乙酸酐的摩爾比例為(1-2):1:(1-2)。

優(yōu)選的，所述步驟2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮與DMF-DMA的摩爾比例為1:(1-10)。