[發明專利]具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010084081.3
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111205252B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 馬忠俊;蔣永俊;劉美星
• 申請（專利權）人: 杭州科興生物化工有限公司
• 主分類號: C07D309/38
• 分類號: C07D309/38;A61P31/16;C12P17/06;C12P17/16;C12R1/465
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一類具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物，結構式分別如下式(I)～(III)所示，均可由鏈霉菌通過發酵培養及提純后得到，可用于制備神經氨酸酶抑制劑以及治療流感病毒引起的流感的藥物。

技術領域

本發明涉及利用鏈霉菌次級代謝產物制備活性化合物技術領域，具體涉及一類具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物及其制備方法和應用。

背景技術

流感是由流感病毒引起的一種嚴重威脅人類健康的急性病毒性呼吸道傳染病，而且感染后的癥狀主要是表現高燒咳嗽，伴有肺炎等癥狀。雖然已知的流感病毒已經得到控制，但是，由于流感病毒的抗原變異能力極強且相當頻繁，疫苗的研制和生產相對滯后，對于易感人群的保護率不高，因此，新的流感大流行隨時都有可能爆發。在這種情況下，尋找具有預防和治療作用的抗流感藥物就顯得尤為重要和緊迫。

控制流感的主要手段是應用解熱、鎮痛及止咳藥進行對癥治療，或接種滅活疫苗進行預防。目前用于臨床治療流感病毒有效的藥物主要有M₂離子通道阻滯劑和神經氨酸酶抑制劑兩大類。金剛烷胺和金剛乙胺類藥物通過阻斷流感病毒M₂離子通道蛋白起來防治流感，但是長期服用此類藥物存在神經毒性、耐藥毒等不良反應。目前，流感病毒神經氨酸酶抑制劑是已成為抗流感藥物中重要的組成之一。此類藥物對高致病性流感病毒流感具有明顯的抑制作用且不易引起抗藥性，是目前抗病毒感染藥物開發的研究熱點。

流感病毒神經氨酸酶(NA)又稱唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一種糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，協助成熟流感病毒脫離宿主細胞感染新的細胞，對流感病毒的復制有重要作用。在每個流感病毒的表面，大約有100個蘑菇形四聚體糖蛋白分子。流感病毒神經氨酸酶蛋白的晶體結構已確定，它是由相同亞基組成的四聚體。酶活性位點位于各亞基表面的一個口袋中，在已經鑒定的流感病毒中均高度保守。自從1983年確定了流感病毒神經氨酸酶的晶體結構與天然底物唾液酸的共晶結構以來，流感病毒神經氨酸酶抑制劑的研究，尤其是唾液酸類似物的研究取得了突破性進展。在晶體結構的基礎上，人們對分子模擬進行了研究，進而研發了高效、選擇性抑制劑。截止目前，僅有扎那米韋和達菲兩種治療流感病毒的神經氨酸酶(NA)抑制劑在美國獲準上市。

從天然資源中尋找新的抗流感藥物成為研究的趨勢，其中放線菌由于特殊的生存環境，有可能產生結構新穎、作用機制獨特的活性次級代謝產物。因此從放線菌中尋找活性成分來預防和治療流感，越來越引起人們的重視。鏈霉菌屬，是放線菌中最大的一個屬，因它們能產生豐富的且具有一定生物活性作用的次級代謝物而受到廣泛關注。

發明內容

針對本領域存在的不足之處，本發明提供了一類具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物，均可從鏈霉菌中提取得到，可用于制備神經氨酸酶抑制劑以及治療流感病毒引起的流感的藥物。

一類具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物，結構式分別如下式(I)、(II)、(III)所示：

式(I)、(II)所示的化合物為首次將式(III)的SEK15結構母核加成形成的二聚體，結構新穎，相較于式(III)的SEK15的結構母核均已經有了顯著變化。

本發明還提供了結構式分別如式(I)～(III)所示的上述具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物的制備方法，包括步驟：

(A)將鏈霉菌活化后接種于高氏一號液體培養基中，搖床恒溫震蕩培養，獲得發酵液；所述鏈霉菌為Streptomyces sp.CICC 41038，來源于中國工業微生物菌種保藏管理中心；

(B)將所述發酵液經有機溶劑萃取后獲得有機萃取液；

(C)將所述有機萃取液濃縮后，經分離純化獲得如式(I)～(III)所示具有神經氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物。