[發(fā)明專利]具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010084081.3
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111205252B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發(fā)明（設計）人: 馬忠俊;蔣永俊;劉美星
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州科興生物化工有限公司
• 主分類號: C07D309/38
• 分類號: C07D309/38;A61P31/16;C12P17/06;C12P17/16;C12R1/465
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一類具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式分別如下式(I)、(II)所示：

2.一種具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物的制備方法，其特征在于，所述具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下式(I)～(III)所示：

所述制備方法包括步驟：

(A)將鏈霉菌活化后接種于高氏一號液體培養(yǎng)基中，搖床恒溫震蕩培養(yǎng)，獲得發(fā)酵液；所述鏈霉菌為Streptomyces sp.CICC 41038，來源于中國工業(yè)微生物菌種保藏管理中心；

(B)將所述發(fā)酵液經(jīng)有機溶劑萃取后獲得有機萃取液；所述有機溶劑為乙酸乙酯，經(jīng)乙酸乙酯萃取后得到的即為乙酸乙酯萃取液；

(C)將所述有機萃取液濃縮后，經(jīng)分離純化獲得如式(I)～(III)所示具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物；

步驟(C)中：

所述濃縮，具體為：

將有機萃取液經(jīng)真空干燥除去溶劑；

所述分離純化，具體為：

(a)濃縮后產(chǎn)物采用反相柱色譜分離，用體積比為1:9至1:0的甲醇-水體系進行梯度洗脫，收集含有目標化合物的餾分并合并；所述反相柱色譜分離采用的填料為十八烷基鍵合硅膠；

(b)將步驟(a)所得餾分采用凝膠柱色譜分離純化，收集含有目標化合物的餾分并合并；所述凝膠柱色譜分離純化采用的填料為羥丙基葡聚糖凝膠；

(c)將步驟(b)所得餾分采用反相高效液相色譜分離純化，分別得到如式(I)～(III)所示具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物；

步驟(c)中：

檢測波長為278nm，采用甲醇體積百分數(shù)為10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水體系，以12mL/min進行梯度洗脫40分鐘，收集28.5～29.0分鐘的洗脫液得到如式(I)結(jié)構(gòu)的SEK15類聚酮化合物；

檢測波長為278nm，采用甲醇體積百分數(shù)為10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水體系，以12mL/min進行梯度洗脫40分鐘，收集31.5～32.0分鐘的洗脫液得到如式(II)結(jié)構(gòu)的SEK15類聚酮化合物；

檢測波長為278nm，采用甲醇體積百分數(shù)為10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水體系，以12mL/min進行梯度洗脫40分鐘，收集21.0～22.0分鐘的洗脫液得到如式(III)結(jié)構(gòu)的SEK15類聚酮化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(A)中，所述鏈霉菌活化的過程包括：

將所述鏈霉菌接種到高氏一號瓊脂固體培養(yǎng)基上，于26～32℃恒溫培養(yǎng)箱中靜置，活化培養(yǎng)3～5天；

所述高氏一號瓊脂固體培養(yǎng)基的配制包括：

將可溶性淀粉、硝酸鉀、磷酸氫二鉀、硫酸鎂、硫酸亞鐵、瓊脂、海鹽與水混合均勻，再調(diào)節(jié)pH值至7.0～7.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(A)中：

所述高氏一號液體培養(yǎng)基的配制包括：

將可溶性淀粉、硝酸鉀、磷酸氫二鉀、硫酸鎂、硫酸亞鐵、海鹽與水混合均勻，再調(diào)節(jié)pH值至7.0～7.2；

所述搖床恒溫震蕩培養(yǎng)的條件為：26～32℃下，180～220rpm搖床中培養(yǎng)6～12天。

5.一類具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應用，其特征在于，所述具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下式(I)～(III)所示：

6.一類具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物在制備用于治療流感病毒引起的流感的藥物中的應用，其特征在于，所述具有神經(jīng)氨酸酶抑制作用的SEK15類聚酮化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下式(I)～(III)所示：