[發明專利]含五元雜環的苯磺酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010079785.1
• 申請日: 2020-02-04
• 公開（公告）號: CN111233786B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 何新華;周濤;楊朝福;李愛玲;陳亮;李濤;韓秋影;王靜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;C07D285/135;C07D417/12;A61K31/426;A61K31/433;A61K31/496;A61K31/5377;A61P27/06;A61P9/10;A61P25/08;A61P35/02;A61P3/04;A61P19/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓

本發明涉及一種式I所示的含五元雜環的苯磺酰胺類化合物其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物及溶劑合物，以及該類化合物在制備CA抑制劑中的用途，和包含該類化合物的藥物組合物。本發明的化合物作為碳酸酐酶抑制劑，顯示良好的開發潛力，與臨床常用碳酸酐酶(CA)抑制劑醋氮酰胺相比，本發明的化合物對CAI的抑制活性更強，顯示對CAI、CAII均具有很強的抑制能力，IC₅₀均為納摩爾級，有望避免醋氮酰胺的不平衡引起的體內藥效損失。

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體涉及一種含五元雜環的苯磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法，和包含該類化合物的藥物組合物，以及其在制備治療青光眼、高原缺氧、癲癇、癌癥、白血病、肥胖、關節炎等藥物中的用途。

背景技術

人類碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases,CA_S)是一種含鋅的蛋白受體，它催化二氧化碳的可逆水合作用，形成質子和碳酸氫根，這種反應涉及許多生理和病理過程。包括二氧化碳的呼吸和運輸，代謝組織和肺之間的碳酸氫鹽轉運；pH和CO₂穩態；不同組織的電解質分泌和器官；因此與人體水腫、青光眼、肥胖、癌癥、癲癇在內的疾病息息相關。人類碳酸酐酶分為16個亞型，其中CA I和CA II與青光眼、高原缺氧、癲癇等相關(Supuran CT.NatureReviews Drug Discovery,2008,7,168-181；Arslan T,Turkoglu EA,Senturk M,SupuranCT.BioorganicMedicinal chemistry letters,2016,26(24):5867-5870；Ekinci D,Cavdar H,Talaz O,Senturk M,Supuran CT.BioorganicMedicinal Chemistry,2010,18(10):3559-3563)。

CA抑制劑作為利尿劑和治療青光眼、癲癇和急性山地病的藥物已在臨床上應用數十年。特別值得一提的是乙酰唑胺(AAZ)，它是目前防治高原缺氧和癲癇的有效藥物，是FDA批準的預防和治療AMS最有效的藥物(Jackson SJ,Varley J,Sellers C.Incidence andpredictors of acute mountain sickness among trekkers on MountKilimanjaro.High Altitude MedicineBiology,2010,11:217-222.)。乙酰唑胺的作用機制為增強呼吸驅動力、利尿和減少腎性代謝性酸中毒。但是乙酰唑胺副作用明顯，如四肢麻木、全身不適、暫時性近視、胃腸道癥狀等，限制了其在長期治療中的應用。目前已上市的藥物包括醋氮酰胺、甲酰唑胺、雙氯非那胺、依索唑胺、多佐胺、布林唑胺，但是它們存在水溶性差、眼部刺激、作用時間短等問題(龐鑫等，青光眼視神經保護治療的研究進展，深圳中西醫結合雜志，2018，28(24):196-198；宋春澤，磺胺類碳酸酐酶抑制劑研究進展，中國新藥雜志2007，16(18)：1438-1444)。因此，開發具有低副作用的強效CAs抑制劑對青光眼、高原缺氧、癲癇、癌癥、白血病、肥胖、關節炎具有重要意義。

發明內容

根據本發明的一個方面，本發明一個目的是提供式I所示的含五元雜環的苯磺酰胺類化合物其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物及溶劑合物。