[發明專利]酸性α-葡糖苷酶中反義誘導的外顯子2納入

在審

• 申請號: 202010077716.7
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN111235149A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: S·D·威爾頓;S·弗萊切;G·J·漢森;R·K·貝司維克
• 申請（專利權）人: 薩羅塔治療公司(美國);莫道克大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C07F9/6533;C07F9/6558;A61K31/7125;A61K31/675;A61P3/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀;陶家蓉

1.10-40個核苷酸或核苷酸類似物的反義寡聚體化合物，所述化合物包含：

非天然化學主鏈，其選自氨基磷酸酯或磷二酰胺嗎啉代寡聚體(PMO)、肽核酸(PNA)、鎖核酸(LNA)、硫代磷酸酯寡聚體、三環-DNA寡聚體、三環-硫代磷酸酯寡聚體、2’O-Me-硫代磷酸酯寡聚體，或前述的任意組合；和

與人酸性α-葡糖苷酶(GAA)基因的前體mRNA的內含子1(SEQ ID NO:1)、內含子2(SEQID NO:2)、或外顯子2(SEQ ID NO:3)內的區互補的靶向序列。

2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述靶向序列選自SEQ ID NO:4-120，其中X選自尿嘧啶(U)或胸腺嘧啶(T)。

3.一種式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

各Nu是核堿基，其一起形成靶向序列；

x是8-38的整數；

各Y獨立地選自O或–NR^a，其中R^a選自氫、-T¹-NR^cR^dR^e和-[(C(O)CHR'NH)_m]R”，其中：

R'是天然產生的氨基酸或其一個或兩個碳的同系物的側鏈，

R”選自氫或酰基，

m是1-60的整數，

R^c選自氫、C₁-C₆烷基、芳烷基和-C(＝NH)NH₂，

R^d選自氫、芳烷基和C₁-C₆烷基，或者

當R^C和R^d各自獨立地是C₁-C₆烷基或芳烷基時，R^c和R^d與其附連的氮原子一起形成5-7元環，其中所述環任選地被選自C₁-C₆烷基、苯基、鹵素和芳烷基的取代基取代，并且

R^e選自電子對、氫、C₁-C₆烷基和芳烷基；

各L獨立地選自–P(O)₂OH–、–P(O)₂R¹–、–P(O)₂(N(CH₃)₃-N(CH₃)CH₂C(O)NH₂、哌嗪基、羰基、H(O(CH₂)_sO)_w–、–(OCH₂CH₂O)_w和-[(C(O)CHR'NH)_m]R”，其中w是3-20的整數，并且S是1-8的整數；

n是0-3的整數；

各R¹獨立地選自-N(CH₃)₂、-NR⁵R⁶、-OR⁷、

式(II)的部分：

其中：

R⁸選自氫、甲基、-C(＝NH)NH₂、-Z-T²-NHC(＝NH)NH₂和-[(C(O)CHR'NH)_m]R”，其中Z是羰基或直接鍵，

R⁹選自電子對、氫、C₁-C₆烷基和芳烷基；

各R¹⁰獨立地選自氫或甲基；和

式(III)的部分：

其中：

q是0-2的整數，

R¹¹選自氫、C₁-C₆烷基、芳烷基和-C(＝NH)NH₂，

R¹²選自氫、芳烷基和C₁-C₆烷基，或者

R¹¹和R¹²與其附連的氮原子一起形成5-7元環，其中所述環任選地被選自C₁-C₆烷基、苯基、鹵素和芳烷基的取代基取代，并且

R¹³選自電子對、氫、C₁-C₆烷基和芳烷基；

R²選自氫、OH、核苷酸、-(CH₂)_mC(O)NR^fR^g，其中R^f和R^g獨立地選自H、酰基、C₁-C₆烷基、和-[(C(O)CHR'NH)_m]R”、-[(C(O)CHR'NH)_m]R”、H(O(CH₂)_sO)_w–、H(OCH₂CH₂O)_w–、三苯甲基、-C(＝O)OR^f和酰基，其中R^f是C₁-C₃₀烷基，其包含一個或多個氧或羥基部分或其組合，或R²不存在；

R³選自氫、C₁-C₆烷基、核苷酸、-[(C(O)CHR'NH)_m]R”、-C(＝NH)NH₂、三苯甲基、-C(＝O)OR^g、酰基、-C(O)(CH₂)_mC(O)和T⁴-(4-(4,6-(NR₂)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基，其中

R^g是包含一個或多個氧或羥基部分或其組合的C₁-C₃₀烷基，

T⁴選自–C(O)(CH₂)₆C(O)–或–C(O)(CH₂)₂S₂(CH₂)₂C(O)–，并且

R是–(CH₂)OC(O)NH(CH₂)₆NHC(NH)NH₂；

R⁴選自電子對、氫、C₁-C₆烷基和酰基，并且

各R⁵獨立地選自氫或甲基；

各R⁶和各R⁷獨立地選自氫或–T3-NR^cR^dR^e；并且

各T¹、T²、和T³獨立地是長度至多為18個原子的任選接頭，包括烷基、烷氧基或烷氨基，或其組合，

其中，所述靶向序列與人酸性α-葡糖苷酶(GAA)基因的前體mRNA的內含子1(SEQ IDNO:1)、內含子2(SEQ ID NO:2)或外顯子2(SEQ ID NO:3)內的區互補。