[發明專利]具有抗腫瘤效果的咪唑并惡唑衍生物及包括其的藥物組合物

在審

• 申請號: 202010076753.6
• 申請日: 2020-01-23
• 公開（公告）號: CN113121564A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 馬哈茂德·賈邁勒·艾爾丁;崔洪碩;柳景昊;韓同根;吳昌鉉;穆罕默德·阿布戴爾·馬克首德;穆罕默德·艾爾伽牟·吉;阿瑪·尤薩瑪·穆
• 申請（專利權）人: 韓國科學技術研究院
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D513/04;A61K31/506;A61K31/549;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京銘碩知識產權代理有限公司 11286
• 代理人: 陳宇;尹淑梅

提供了一種用于預防和治療腫瘤的藥物組合物，其包括咪唑并惡唑衍生物化合物、溶劑化物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，可以通過將其施用于患上腫瘤或有患上腫瘤風險的個體來預防或治療腫瘤。

技術領域

本公開涉及一種咪唑并惡唑衍生物(Imidazo[2,1-b]oxazole)或其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及包括其作為有效成分并用于預防或治療腫瘤的藥物組合物。

背景技術

MAPK信號傳導路徑(EGFRRasRafMekErk)是關于細胞增殖的信號傳導體系，其自1990年代被發現以后，在許多研究中已被觀察為癌癥發生的主要位置。

人體中存在三種已知的Raf激酶酵素(馬雷和馬歇爾癌癥調查(Marais andMarshall Cancer Surv).27:101-125,1996)，包括A-RAF、B-RAF以及C-RAF。隨著發現B-RAF的突變種在人類腫瘤中占據高頻率，因此，RAF蛋白被認為是惡性腫瘤的重要起源和促進因子(戴維斯,H.等人,自然417:949-954(2002))。

在B-RAF的情況下，發現其大約7％的突變與腫瘤有關，并分別顯示了黑色素瘤(50％至70％)、卵巢癌(35％)、甲狀腺癌(50％)和直腸癌(10％)的頻率(圖為森(Tuveson),等人,癌細胞.4:95-98(2003)；及邢(Xing),內分泌相關癌癥:12:245-262(2005)。這些突變中約有90％是激酶結構域的纈氨酸殘基已點突變為谷氨酸的V600E，所述V600E成為抗癌劑開發的重要靶點。V600E BRAF具有超過500倍的磷酸化能，并產生MEK和ERK的過度活性化，導致腫瘤細胞的異常生長。至今確認的B-RAF突變種約為40個(主要發生在位于激酶活性結構域的活性片段部位和富含甘氨酸的G環中)，并且除V600E之外的其他突變種的發生頻率非常低。直腸癌中約10％的B-RAF突變種發生在激酶結構域的G環中(拉賈戈帕蘭(Rajagopalan)等人,自然2002 418,934)。

在最近的研究中，報告了在人體的黑色素瘤細胞中利用小干擾RNA(siRNA)抑制突變的B-RAF的情況下，MEK和ERK都被抑制，腫瘤細胞的生長停止，最終促進了細胞的死亡(沙瑪(Sharma),等人,癌癥研究.65:2412-2421(2005)；及威爾布洛克(Wellbrock)等人,癌癥研究.64:2338-2342(2004))。此外，在使用短發夾RNA(shRNA)的B-RAF突變的異種移植模型的實驗中，也顯示出抑制B-RAF來抑制了腫瘤并且可逆地調節(赫夫利希(Hoeflich)等人,癌癥研究.66:999-1006(2006))。綜上所述，可以確認B-RAF細胞內的信號傳導系與腫瘤的發生密切相關，并且B-RAF是抗癌劑的重要靶點。

發明內容

技術問題

根據本公開的一個方面，提供了咪唑并惡唑衍生化合物、溶劑化物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

根據本公開的另一個方面，提供了包括所述化合物、溶劑化物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的用于預防或治療腫瘤的藥物組合物。

另一方面提供用于制備用于預防或治療腫瘤的藥物(medicament)的所述藥學組合物的用途。

根據本公開的另一個方面，提供了包括將所述藥物組合物施用于患上腫瘤或有患上腫瘤風險的個體的預防或治療腫瘤的方法。

技術方案

根據本公開的一個方面，由以下化學式P表示的化合物、溶劑化物、立體異構體或藥學上可接受的鹽，

在所述化學式P中，

X為O或S，

A為