[發明專利]治療阿爾茨海默病的化合物

有效

• 申請號: 202010071143.7
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN113214097B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 王鑫;馬磊;付建軍;鄭秋陽;周立成;鄧青芳;時夕蒙;李桂林;王世華
• 申請（專利權）人: 廈門大學;華東理工大學
• 主分類號: C07C217/58
• 分類號: C07C217/58;C07D295/096;C07D209/14;A61K31/137;A61K31/495;A61K31/4045;A61P25/28
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發明提供式I所示化合物、其各種晶型、水合物、溶劑合物或藥學上可接受的鹽和藥物組合物。本發明的化合物能夠有效治療阿爾茨海默病，特別是阿爾茨海默病所致認知功能損傷。

技術領域

本發明涉及醫藥領域；具體地說，本發明涉及治療阿爾茨海默病的小分子化 合物及其應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發生于老年人最常見的中樞神經系統退行性疾病之一，臨床上以進行性記憶、認知障礙及行為異常為特征，典型的病 理學表現為淀粉樣斑塊(Amyloid plaques)、神經纖維纏結(Neurofibrillary tangle, NFT)。隨著社會人口老齡化逐步加劇，阿爾茨海默病患病率呈逐漸上升趨勢：在 年齡為65-74歲的人群中，AD的發病率約為5％，而在85歲以上的人群中，AD的發 病率約為50％。AD已成為全球的公共健康問題，預計到2020年，全球將有四千多 萬癡呆患者，而AD患者約占到其中的50％至60％，AD給患者本身和家庭帶來了很 大的痛苦和經濟負擔，并帶來巨大的社會壓力，因此，越來越引起醫療和科研工作 者的關注。

AD患者腦內比較突出的兩大病理特征是由淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的 淀粉樣斑塊和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經纖維纏結，以及神經元丟失伴 膠質細胞增生等。但是AD的發病機制仍然不清楚，而且至今沒有有效的治療方法。 根據近些年對阿爾茨海默病發病機制的研究，AD患者腦內慢性炎癥反應的發生也 意味著AD可能是一種慢性的中樞神經系統炎癥反應。星形膠質細胞和小膠質細胞 的激活也是AD神經炎癥的一種重要標志。在AD疾病早期，作為腦內最主要的免疫 細胞，小膠質細胞在清除Aβ淀粉樣斑、限制Aβ寡聚體形成和擴散、病理tau蛋白傳 播等過程中發揮關鍵作用，提示小膠質細胞介導的天然免疫在AD病理發展中發揮 著重要作用，異常激活的小膠質細胞通過釋放炎癥因子誘發神經毒性作用，此外異 常激活的小膠質細胞還通過吞噬突觸導致突觸丟失、突觸功能障礙，表明小膠質細 胞功能異常是AD疾病發生發展的關鍵因素。

此外，具體的神經退行性疾病之間在機理上存在很大差異，目前治療神經退 行性疾病的藥物非常少，有些神經退行性疾病尚無有效的藥物可用。例如AD主要 受累腦區是主管學習記憶的皮層和海馬，患者腦內比較突出的兩大病理特征是由淀 粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的淀粉樣斑塊和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神 經纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等。帕金森病(PD)是另外一種較常 見的神經退行性疾病，在老年人多見，平均發病年齡為60歲左右。PD主要受累腦 區是中腦，最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺(DA)能神經元的變性死亡，由此 而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。目前PD的治療藥物左旋多巴主要功能是 補充腦中的多巴胺含量。亨廷頓病(HD)，又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥，是一種 常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，主要病因是患者第四號染色體上的HTT基因 發生變異，產生了變異的蛋白質，亨廷頓病患者的異常HTT蛋白有許多重復的谷氨 酰胺，異常亨廷頓蛋白容易聚集，具有細胞毒性，可以導致神經細胞死亡，目前尚無治療方法。肌萎縮側索硬化(ALS)也叫漸凍癥，主要病理表現是運動神經元損 傷和死亡，逐漸導致包括延髓支配肌肉、四肢、軀干、胸部腹部的肌肉無力和萎縮， 最終導致病人死亡。目前尚無治療方法。因此，阿爾茨海默病與其它常見的神經退 行性疾病在內在機理和外在癥狀均存在很大差異。

常規應用于其它神經退行性疾病，例如帕金森病等的藥物對阿爾茨海默病無 效。因此，目前對于阿爾茨海默病非常缺乏具有治療、預防或緩解作用的藥物。

因此，本領域急需能夠治療、預防和改善阿爾茨海默病及其臨床癥狀的技術 手段。

發明內容

本發明的目的在于提供一種有效治療阿爾茨海默病，特別是阿爾茨海默病所 致認知功能損傷的小分子化合物。

在第一方面，本發明提供式I所示化合物、其各種晶型、水合物、溶劑合物或 藥學上可接受的鹽在制備預防、治療或改善阿爾茨海默病的藥物中的用途，