[發明專利]一種通過C-H胺化合成γ-內酰胺和δ-內酰胺的方法

有效

• 申請號: 202010068909.6
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111170918B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 劉繼田;李孝訓
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26;C07D207/267;C07D209/54;C07D215/26;C07D215/38;C07D409/04;C07F17/02;B01J31/22
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

本發明提供了一種通過C?H胺化合成γ?內酰胺和δ?內酰胺的方法，包括如下步驟：于有機溶劑中，在添加劑、銥催化劑存在下，將式Ⅰ₁化合物經分子內C?H胺化反應，得到式Ⅱ₁化合物；或者將式Ⅰ₂化合物經分子內C?H胺化反應得到Ⅱ₂化合物或Ⅱ₃化合物。本發明通過C?H胺化的方法直接構建C?N鍵進而合成各種不同的內酰胺類化合物，具有催化劑成本低，操作方便，適用底物范圍廣泛，反應原料廉價易得等優點。

技術領域

本發明涉及一種通過C-H胺化合成γ-內酰胺和δ-內酰胺的方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

γ-內酰胺和δ-內酰胺類結構不僅存在于天然產物及其衍生物中，也是許多臨床藥物分子的重要組成部分(參見：D.Q.Tan,K.S.Martin,J.C.Fettinger,J.T.Shaw,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,6781-6786；V.V.Vintonyak,K.Warburg,H.Kruse,S.Grimme,K.Hübel,D.Rauh,H.Waldmann,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5902-5905；W.Fenical,P.R.Jensen,M.A.Palladino,K.S.Lam,G.K.Lloyd,B.C.Potts,Bioorgan.Med.Chem.2009,17,2175-2180)。由于β-內酰胺抗生素類藥物的巨大成功，γ-內酰胺和δ-內酰胺類化合物在制藥領域也有著廣闊的應用前景，同時有機化學家發展了許多內酰胺的合成方法，如羧基和胺基的分子內環合、N-烷基化等(參見：L.W.Ye,C.Shu,F.Gagosz.Org.Biomol.Chem.2014,12,1833-1845.；J.Caruano,G.G.Muccioli,R.Robiette.Org.Biomol.Chem.2016,14,10134-10156.)，但這些合成方法前體制備復雜，反應條件比較苛刻。與之相比，更為方便快捷的合成方法之一是通過C-H鍵胺化直接構建C-N鍵從而合成酰胺化合物(參見：H.Kim,P.S.Chang,Acc.Chem.Res.2017,50,482–486.；Y.Park,Y.Y.Kim,S.Chang,Chem.Rev.2017,117,9247-9301.；J.L.Jeffrey,R.Sarpong,Chem.Sci.,2013,4,4092-4106.；G.Dequirez,V.Pons,P.Dauban,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7384-7395)。

盡管近年來報道了一系列的金屬和非金屬催化劑用于C-H鍵胺化反應，但通過C-H胺化直接合成內酰胺則很少有報道，很大的一個原因是在傳統反應條件下氮賓中間體非常容易發生Cirtius重排反應生成異氰酸酯，如下所示：

因此實現C-H胺化合成內酰胺的前提是合成一類高選擇性的催化劑能夠抑制Curtius重排反應的發生，從而得到相應的內酰胺化合物。

在2018年，Chang課題組報道了第一例通過C-H胺化合成內酰胺的方法(參見：S.Y.Hong,Y.Park,Y.Hwang,Y.B.Kim,M.H.Baik,S.Chang,Science 2018,359,1016-1021.；Y.Hwang,Y.Park,Y.B.Kim,D.Kim,S.Chang,Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,13565-13569)，但他們使用的催化劑非常昂貴并且制備困難，需要使用不同的催化劑來實現不同內酰胺化合物的合成。