[發明專利]一種含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010064959.7
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111423421B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 胡文浩;張天元;張丹;楊曉涵;胡柳
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D405/14;C07D491/048;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了一種含氧化吲哚取代γ?丁烯酸內酯類衍生物及其制備方法和應用。其結構如式(1)所示。本發明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心結構單元γ?丁烯酸內酯，對于人乳腺癌細胞(MCF?7)和人肺癌細胞(A549)均有很好的抑制作用，其衍生物對于人結腸癌細胞(HCT?116)IC₅₀值低于4μM，表現出很好的抗結腸癌細胞的作用，可以制備成為抗乳腺癌、肺癌或結腸癌等藥物進行應用。同時，本發明化合物的制備方法簡單、經濟、高效，而且對于乳腺癌、肺癌或結腸癌細胞具有很好的抑制作用，在制備乳腺癌、肺癌或結腸癌治療藥物方面具有極大的應用前景。

技術領域

本發明涉及合成醫藥化工領域，更具體地，涉及一種含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

γ-丁烯酸內酯環是許多具有生物活性的天然產物的重要結構單元，作為關鍵藥效基團，γ-丁烯酸內酯環結構在分子水平上是作為邁克爾加成的受體而起作用的。包含這種結構的化合物通常具有抗腫瘤、抗菌活性，基于其重要的生理活性，發展這類化合物的高效合成方法一直是合成化學的研究熱點。

傳統的合成方法主要集中在對γ-丁烯酸內酯環的修飾，利用它們作為親核試劑對親電試進行加成，從而得到γ-位官能團化的衍生物，反之亦然。γ-丁烯酸內酯合成比較困難，使得合成結構多樣性多官能團類似物比較受限。

另外一種比較高效的合成策略是通過一步反應構建這類環系骨架，這類方法研究比較少，γ-丁烯酸內酯化合物的一步反應構建方法目前主要有以下三種：(1)1'-烷基取代的丙烯酸烯丙酯在金屬釕絡合物的催化作用下發生關環和置換反應得到γ-丁烯酸內酯；(2)(E)-3-烷烯酸在二苯基二硒的催化作用下，與二(三氟乙酰氧基)碘代苯反應得到γ-丁烯酸內酯；(3)2-呋喃三甲基硅烷在路易斯酸催化下，與親電試劑發生Vinylogous aldol加成反應得到γ-丁烯酸內酯。但是，高的催化劑用量，苛刻的反應條件以及低下的原子經濟性等問題限制了這類催化方法的應用。因此，發展高效快速、經濟簡便的催化方法來催化γ-丁烯酸內酯的合成具有重要意義。

近幾年，本課題組發展了利用亞胺對羧基葉立德捕捉的多組分反應策略構建多官能團化合物。但是，羧基葉立德活性較低，且烯醇化過程難以控制，捕捉羧基葉立德仍存在一定的挑戰性。并且，前期研究所采用的金屬卡賓源主要集中在含有α-羰基的重氮化合物，卡賓類型也僅受限于α-羰基卡賓，使得產物的結構有一定的局限性。本發明基于該研究的基礎上，開創了一種非重氮源卡賓參與的羧基葉立德捕捉反應，高效快速、簡便易行的合成γ-丁烯酸內酯類化合物的方法，該方法具有較高的非對映選擇性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物。本發明所述衍生物含有抗癌、抗菌的核心結構單元γ-丁烯酸內酯，對于人乳腺癌細胞(MCF-7) 和人肺癌細胞(A549)均有很好的抑制作用，其衍生物對于人結腸癌細胞(HCT-116) IC₅₀值低于4μM，表現出很好的抗結腸癌細胞的作用，可以制備成為抗乳腺癌、肺癌或結腸癌等藥物進行應用。

本發明的另一目的在于提供所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供所述含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物的應用。

本發明的上述目的是通過以下方案予以實現的：

一種含氧化吲哚取代γ-丁烯酸內酯類衍生物，其結構如式(1)所示：

其中所述R¹為氫、鹵素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3鹵代烷基；

所述R²為氫、C_1-3烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯基、取代苯基、芐基或取代芐基；