[發(fā)明專利]一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010063397.4
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN111233848A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 應(yīng)述歡;公緒棟;皮紅軍;郭玉輝;陳健
• 申請（專利權(quán)）人: 上海博志研新藥物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/20;A61P25/28;A61P25/30;A61P1/08;A61P3/04;A61P25/14;A61P25/04;A61P25/06;A61K31/49
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本發(fā)明公開了一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收光譜中，在3375.1cm^?1、3064.3cm^?1、2942.3cm^?1、2819.0cm^?1、1648.3cm^?1、1625.0cm^?1、1449.7cm^?1、1220.8cm^?1和841.4cm^?1處有特征峰。本發(fā)明的制備方法安全簡便，且所制得的依匹哌唑甲醇合物或者晶型A溶解性較好，易于解離得到依匹哌唑，緩釋效果好，適合藥物開發(fā)，市場化前景良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

精神分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重并令人致殘的腦部障礙，它可以導(dǎo)致妄想和幻覺。據(jù)研究表明：每年大約有100萬人因此而失去生命。隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們所承受來自多方面的精神壓力不斷加大，精神系統(tǒng)的發(fā)病率已有增長的趨勢。依匹哌唑(英文名brexpiprazole，I)是由日本大冢制藥公司和丹麥靈北制藥公司共同研發(fā)的首個多巴胺、5-羥色胺調(diào)節(jié)劑，被認(rèn)為是繼大冢公司開發(fā)的暢銷藥物——阿立哌唑之后的又一重磅品種。基于7項已經(jīng)完成的臨床II和臨床III研究，大冢制藥和靈北制藥已于2014年7月向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交了依匹唑派的新藥申請。該品種于2015年7月11日在美國批準(zhǔn)上市，用于精神分裂癥的治療和重度抑郁的輔助治療。此外，該化合物針對注意力缺陷多動障礙(ADHD)處于Ⅱ期臨床階段，針對阿茲海默癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙處于III期臨床階段。

依匹哌唑?qū)Χ鄠€單胺系統(tǒng)具有廣泛的活性。與阿立哌唑相比，本品與多巴胺D2受體(0.295nM)、5-HT2A受體(0.473nM)和5-HT1A受體(0.12nM)表現(xiàn)出更高的親和力，而對H1、M1受體的親和力相對較低。本品具有獨特的藥理學(xué)靶向性，針對一系列廣泛的精神障礙疾病的治療均有效果，且安全性和耐受性良好。此外，依匹唑派對各靶點產(chǎn)生的藥理作用如下：多巴胺D2受體部分激動作用(改善陽性和陰性癥狀，認(rèn)知功能障礙和抑郁癥狀)；5-HT2A受體拮抗作用(改善陰性癥狀，認(rèn)知功能障礙，抑郁癥狀，失眠)；腎上腺素α1受體拮抗作用(改善精神分裂癥的陽性癥狀)；5-HT攝取/再攝取的抑制作用(改善抑郁癥狀)；5-HT1A受體部分激動作用(改善焦慮和抑郁)；5-HT7受體拮抗作用(體溫調(diào)節(jié)，晝夜節(jié)律，學(xué)習(xí)和記憶，睡眠)。

目前，原研公司已經(jīng)報道了有關(guān)依匹哌唑無水物及依匹哌唑二水合物晶型的制備(CN104254530A)。專利制備依匹哌唑二水合物工藝比較繁瑣，而依匹哌唑無水物溶解度差，制備較困難。因此，尋找溶解度好、制備工藝簡單、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的依匹哌唑藥用晶型是目前急需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中依匹哌唑藥用晶型溶解度差、制備工藝繁瑣、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷而提供了一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的制備方法安全簡便，且所制得的依匹哌唑甲醇合物溶解性較好，易于解離得到依匹哌唑，適合藥物開發(fā)，市場化前景良好。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的依匹哌唑甲醇合物，

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收光譜中，在3375.1cm^-1、3064.3cm^-1、2942.3cm^-1、2819.0cm^-1、1648.3cm^-1、1625.0cm^-1、1449.7cm^-1、1220.8cm^-1和841.4cm^-1處有特征峰。