[發(fā)明專(zhuān)利]一種細(xì)胞膜包覆的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010059064.4
• 申請(qǐng)日: 2020-01-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111228520B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈明武;賈亮;史向陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 東華大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K49/18
• 分類(lèi)號(hào): A61K49/18;A61K9/50;A61K31/704;A61K47/46;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31233
• 代理人: 魏峯

本發(fā)明涉及一種細(xì)胞膜包覆的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇及其制備方法和應(yīng)用。該方法包括：超小四氧化三鐵納米顆粒制備，表面氨基化的超小四氧化三鐵納米顆粒制備，四氧化三鐵納米團(tuán)簇制備，負(fù)載阿霉素的四氧化三鐵納米團(tuán)簇制備，細(xì)胞懸液制備，細(xì)胞膜包覆的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇制備。該納米團(tuán)簇通過(guò)尾靜脈注射進(jìn)入小鼠體內(nèi)后，不僅可以實(shí)現(xiàn)T₁/T₂的雙模態(tài)MR成像轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可以起到抗腫瘤的效果，利用UTMD輔助手段，可以更進(jìn)一步增強(qiáng)其化療效果，具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米醫(yī)學(xué)診療材料及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種細(xì)胞膜包覆的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)如今，癌癥已成為威脅人類(lèi)健康的主要因素之一。目前，臨床使用的許多化療藥物雖然可以在一定程度上抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但其存在毒副作用大，藥物利用率低，累計(jì)給藥量大等缺點(diǎn)。然而，通過(guò)納米材料負(fù)載小分子抗癌藥物構(gòu)建的納米平臺(tái)具有可靶向輸送藥物、病灶部位藥物釋放量高等優(yōu)點(diǎn)，從而可以減少正常組織損傷，提高治療效果。與眾多的納米載體相比，超小四氧化三鐵納米顆粒(USIONP_S)具有生物相容性良好，無(wú)組織損傷等特點(diǎn)，并且到達(dá)靶向部位后，可實(shí)現(xiàn)靶向部位的MR成像，同時(shí)還可以對(duì)負(fù)載的化療藥物進(jìn)行控釋。因此，被認(rèn)為是構(gòu)建診療一體化納米平臺(tái)的優(yōu)秀載體。

研究表明，四氧化三鐵(Fe₃O₄)納米顆粒的成像性能與其尺寸有密切的關(guān)系，當(dāng)顆粒尺寸5nm時(shí)，可以用作MR的T₁加權(quán)成像造影劑。當(dāng)具有T₁成像性能的納米顆粒團(tuán)聚，形成較大尺寸的納米顆粒時(shí)，就可以作為T(mén)₂加權(quán)成像的造影劑。由于腫瘤部位的微環(huán)境是弱酸性的，而正常組織周?chē)膒H＝7.4左右，可以利用pH的差異性實(shí)現(xiàn)MR的T₁/T₂雙模態(tài)成像和藥物遞送，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)成像和靶向治療。例如，Li等制備出具有pH響應(yīng)性能的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇用作腫瘤部位的T₁/T₂雙模態(tài)MR成像造影劑(Fangyuan Li,et al.Nano Lett.,2019,19,4213-4220)。Liu等制備出具有pH響應(yīng)性能的藥物遞送納米平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤部位的精準(zhǔn)給藥(Junjie Liu,et al.Biomaterials,2016,83,51-65)。

在納米技術(shù)和生物技術(shù)不斷發(fā)展的推動(dòng)下，納米生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的藥物輸送、診斷成像和治療方式都發(fā)生了革命性的變化。但是，當(dāng)前用于生物體內(nèi)的遞送系統(tǒng)依然存在著免疫清除、生物粘附和難以靶向特定位點(diǎn)等缺點(diǎn)。因此，必須改善現(xiàn)有納米合成系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)納米材料的免疫逃避并延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間。由癌細(xì)胞膜包覆的納米材料已被設(shè)計(jì)為體內(nèi)藥物遞送的新型載體。由于癌細(xì)胞膜表面存在免疫逃避蛋白和同源靶向蛋白，可以逃避免疫清除，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的精準(zhǔn)成像和靶向治療。例如，Xie等制備出細(xì)胞膜包覆的介孔二氧化硅納米顆粒用作藥物遞送，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的靶向治療(Wei Xie,et al.ACS Nano,2019,13,2849-2857)。

超聲靶向微泡破壞技術(shù)(Ultrasound Targeted Microbubble Destruction,UTMD)是一種促進(jìn)載藥納米材料在靶向組織周?chē)患募夹g(shù)。在超聲交變聲壓的作用下，提前注射的微泡或微囊會(huì)產(chǎn)生瞬間的空化效應(yīng)，使得細(xì)胞膜的通透性增加，產(chǎn)生非致死性的可逆開(kāi)閉的聲孔，納米材料便通過(guò)聲孔進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。本課題組之前的文獻(xiàn)報(bào)道(Linet al.Theranostics,2018.8(7):p.1923-1939)，借助于UTMD技術(shù)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)負(fù)載基因和化療藥物的樹(shù)狀大分子納米載體的攝取，以此提高腫瘤治療效果。

檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和專(zhuān)利，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于細(xì)胞膜包覆且具有pH響應(yīng)性能的超小四氧化三鐵納米團(tuán)簇的制備，以及在其空腔負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)并聯(lián)合超聲靶向微泡破壞技術(shù)(UTMD)用于生物體內(nèi)T₁/T₂雙模態(tài)MR成像和化療的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容