[發明專利]氟代吡咯并嘧啶類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010054429.4
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111138439B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 李子婧;陳雪媛;張運明;牟釗彪;潘曉東;謝芳;張秋陽;蘇融
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K51/04;A61K103/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 陳征

本發明涉及一種氟代吡咯并嘧啶類化合物及其制備方法和應用，所述氟代吡咯并嘧啶類化合物具有式I所示結構。本發明以吡咯并嘧啶類化合物為¹⁸F標記前體，通過親核取代反應來制備LRRK2的正電子示蹤劑，可以準確地反映LRRK2野生型轉基因型小鼠和G2019S突變型轉基因小鼠體內LRRK2表達水平的差異，并且沒有明顯骨攝取，說明該化合物具有較高的特異性和靈敏度，同時在體內穩定，不易脫氟，能通過代謝器官快速清除。本發明提供的氟代吡咯并嘧啶類化合物可以用于LRRK2的PET顯像，對于神經退行性疾病的研究具有重要意義。

技術領域

本發明涉及一種氟代吡咯并嘧啶類化合物的合成和標記，特別涉及該化合物作為LRRK2正電子示蹤劑在正電子發射顯像劑制備中的應用。

背景技術

帕金森病(PD)是中樞神經系統(CNS)中最常見的神經退行性疾病之一，每1000人中就有一人患病，遺傳性帕金森病占所有患者的5-10％。盡管致力于研究PD發病機制，但詳細病因尚不清楚，尚未批準有效的治療方法來預防、治愈或減緩PD的進展。

在過去的幾十年中，已確定富含亮氨酸的重復激酶2(LRRK2)基因與遺傳性帕金森氏病相關，體外研究表明，與野生型相比，帕金森病相關突變導致LRRK2激酶活性增加和GTP水解速率降低，其中最常見的突變是G2019S。LRRK2基因是一種大蛋白，包含中心酶核和多種蛋白相互作用結構域，廣泛分布在CNS和其他外周器官中。在嚙齒動物大腦中LRRK2表達最高水平區域異質性在紋狀體、大腦皮層和海馬，在人的大腦，LRRK2大多在殼核和黑質中表達。因此，靶向LRRK2的PET配體有助于研究帕金森氏病的發病機制。

正電子發射斷層掃描(Positron emission tomography，PET)是目前唯一用解剖形態方式進行功能、代謝和受體顯像的技術，具有很高的靈敏度和特異性，可以從體外無損傷地定量地動態地從分子水平觀察藥物或代謝物在人體內的生理生化變化，已成為診斷和指導治療腫瘤心血管病和神經精神疾病的最優手段。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，本發明提供一種氟代吡咯并嘧啶類化合物，該化合物可以作為LRRK2正電子示蹤劑使用，可用于PD與LRRK2關系的基礎研究和臨床研究，為正電子發射斷層顯像提供一種研究試劑。本發明的第一目的在于提供一種氟代吡咯并嘧啶類化合物，具有如式I所示結構：

其中，R¹選自：

本發明提供的上述氟代吡咯并嘧啶類化合物在體內具有極高的穩定性，且體積小，分子量低。

本發明的第二目的在于提供上述氟代吡咯并嘧啶類化合物的前體化合物，其具有如式Ⅱ所示結構：

其中，R¹選自：R²選自

優選地，R²選自

優選的R²所形成的化合物更易于進行親核取代反應。

本發明將以上可選用的R²作為親核取代的基團進行親核取代反應完成[¹⁸F]F^-的同位素標記，是因為可以較好的離去，以此基團進行親核取代得到的氟代吡咯并嘧啶類化合物在體內穩定，不易脫氟，可以準確地對LRRK2進行示蹤。

本發明的第三目的在于提供上述前體化合物的制備方法，具體包括如下步驟：

(1)化合物a與SEM-Cl經Hofmann烷基化反應得化合物b；

(2)化合物b與R¹經Hofmann烷基化反應得化合物c；