[發明專利]用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥及其納米顆粒的制備方法、應用

有效

• 申請號: 202010054358.8
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111097052B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 夏雪霖;王冠春;楊曉媛;黃平;黃衛;顏德岳
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/69;A61K31/427;A61K31/704;A61K31/537;A61P35/00;C07K14/59;C07K7/64;C07K1/107;C07K1/10
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 封喜彥;胡晶

本發明用于腫瘤主動靶向治療的前藥是由小分子連接基偶聯疏水性抗腫瘤藥物與主動靶向親水性短肽而形成的含靶向頭基的兩親性前藥，其中小分子連接基是含縮硫酮鍵的小分子連接基。本發明涉及的含靶向頭基兩親性前藥可在水中自組裝形成殼層為親水性短肽，內核為疏水性小分抗腫瘤藥物的納米顆粒。由于納米顆粒表面的親水性短肽可與腫瘤細胞或者組織上的受體特異性結合，因此這些納米顆粒能主動靶向到腫瘤部位并富集，提高腫瘤部位小分子抗腫瘤藥物的濃度，有效抑制腫瘤細胞增殖，同時減少抗腫瘤藥物對正常細胞及組織的毒副作用，實現腫瘤主動靶向治療。

技術領域

本發明涉及納米醫藥技術領域，特別涉及一種用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥。

背景技術

惡性腫瘤(癌癥)是嚴重危及人類生存和社會發展的重大疾病，已成為全世界公認的公共衛生問題。因此，如何有效治療惡性腫瘤已成為全世界亟待解決的難題及重大挑戰。目前，惡性腫瘤的治療方法主要有以下幾種：手術切除、化療、放射治療、免疫及生物治療。其中，化療是最有效的治療手段之一。然而，大多數小分子抗腫瘤藥物都存在水溶性差、對機體正常組織毒副作用大、體內半衰期短等缺點。為解決上述問題，采用納米尺寸的載體來輸送疏水性小分子抗腫瘤藥物，可有效改善小分子藥物的生物利用度、提高其血液停留時間以及腫瘤富集率。然而，這些納米尺寸的載體包括水溶性聚合物、聚合物膠束、脂質體、囊泡和無機材料等缺少對腫瘤組織或細胞的特異性識別，而且所采用的藥物載體分子結構不確定，此外，載體在輸送完藥物后，其在體內降解或代謝的過程中可能會對正常組織及器官產生一定的毒副作用或炎癥。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥及其納米顆粒，以解決現有技術中納米抗腫瘤藥物僅通過實體瘤的高通透性和滯留(EPR)效應富集到腫瘤病灶部位，其對癌組織或者腫瘤細胞的靶向性較弱，選擇性較差，亦會對正常組織或器官產生毒性、炎癥等問題。

本發明的第二目的在于提供上述用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥納米顆粒的制備方法。

本發明的第三目的在于提供上述用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥納米顆粒的制藥用途。

本發明的技術方案如下：

一種用于腫瘤主動靶向治療的兩親性前藥，由主動靶向親水性短肽與疏水性抗腫瘤藥物通過小分子連接基共價鍵合而得到；所述的連接基選自含縮硫酮鍵的小分子連接基。

優選的，所述主動靶向親水性短肽選自靶向整合素αvβ3受體的環狀五肽(cyclo-[Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys]，RGD)或靶向卵泡刺激素受體(FSHR)的卵泡刺激素FSH的其中一種；所述疏水性抗腫瘤藥物選自埃博霉素B及其衍生物、美登素及其衍生物以及阿霉素及其衍生物中的一種或多種。

優選的，所述含縮硫酮鍵的小分子連接基的結構如式(I)所示：

其中，R₁選自-烷基-C(O)NH-(優選的-C1-8烷基-C(O)NH-，更為優選的-C1-3烷基-C(O)NH-)，-烷基-SO₂NH-(優選的-C1-8烷基-SO₂NH-，更為優選的-C1-3烷基-SO₂NH-)，C1-8烷氧基(優選的C1-3烷氧基)；R₂選自羧基，酰氯，n、m各自獨立地選自2或3；所述烷基選自C1-8烷基，所述烷基、烷氧基為未取代的或被1、2、3個選自下組的取代基所取代：鹵素、氰基、乙酰基、羥基、羥甲基、羥乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONR_a0R_b0；R_a0、R_b0各自獨立地為氫或C1-8烷基。R₂與抗腫瘤藥物連接形成酯鍵，馬來酰亞胺基與靶向親水性短肽連接。