[發(fā)明專利]一種氯雷他定納米晶體及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010050490.1
• 申請(qǐng)日: 2020-01-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111249239B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫敏捷;李菁;瑪依努爾·艾沙;周穎平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K9/20;A61K47/26;A61K47/10;A61K31/4545;A61P37/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了一種氯雷他定納米晶體及其口服片劑的制備方法。氯雷他定為一種BCSⅡ類藥物，溶解度極低且呈pH依賴性，為提高該藥物的溶出度和生物利用度，改善個(gè)體差異性，本發(fā)明采用高速剪切聯(lián)合高壓均質(zhì)法制備氯雷他定納米晶體，采用粉末直接壓片法制備氯雷他定納米晶體口服片劑。本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單、快速、環(huán)保且易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。通過(guò)體外溶出度實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其溶出度，該方法制備得到的氯雷他定納米晶體及其片劑在多種pH介質(zhì)中均可快速溶出，從而提高生物利用度，改善個(gè)體差異性問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物納米晶體及其制備方法，特別涉及一種氯雷他定納米晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

氯雷他定(loratadine)化學(xué)名為4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-6]吡啶-11-亞基)-l-哌啶羧酸乙酯(結(jié)構(gòu)式如下)，分子式C₂₂H₂₃C_lN₂₀，分子量：382.89。

氯雷他定是第二代組胺H1受體拮抗劑，是臨床上治療過(guò)敏性疾病(如鼻炎，蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎)最常用的抗組胺藥。氯雷他定易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑，幾乎不溶于水(約3μg/ml)，但具有高滲透性(logP＝5)，氯雷他定為弱堿性化合物，其溶解度具有pH依賴性，隨著pH的增加，其溶解度顯著下降。極低的水溶解性和pH依賴的溶解度使該藥物在臨床應(yīng)用時(shí)生物利用度低，個(gè)體差異性大，藥物療效降低。現(xiàn)有改善溶解度的方法中都存在載藥量低、制備工藝復(fù)雜、工業(yè)化困難、成本較高等問(wèn)題。

納米晶體是指將微米級(jí)的藥物顆粒通過(guò)研磨分散或形成結(jié)晶，使粒徑減小到亞微米級(jí)(100—1000nm)甚至毫微米級(jí)(1—100nm)，可在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在的藥物制劑形式。通過(guò)將藥物顆粒納米化，可以顯著提高藥物的飽和溶解度、溶出速率和生物利用度。本發(fā)明采用高速剪切聯(lián)用高壓均質(zhì)技術(shù)將氯雷他定制備為藥物納米晶體，該技術(shù)相比其他納米晶體制備技術(shù)有明顯優(yōu)勢(shì)，中國(guó)專利CN 110354075 A公布了一種溶劑沉淀法制備氯雷他定納米混懸劑的方法，然而該方法存在產(chǎn)生有機(jī)溶劑、具有溶劑殘留、工藝過(guò)程控制困難、難以工業(yè)化大生產(chǎn)等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明提供了一種在多種pH介質(zhì)中均可快速溶出的氯雷他定納米晶體及制備簡(jiǎn)單易于放大生產(chǎn)的制備方法；本發(fā)明另一目的在于提供一種生物利用度高的氯雷他定納米晶體口服片劑。

技術(shù)方案：本發(fā)明所述的一種氯雷他定納米晶體，包括氯雷他定、穩(wěn)定劑及凍干保護(hù)劑；其中，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，所述的氯雷他定為5-50份、穩(wěn)定劑為1-20份、凍干保護(hù)劑為20-80份。

優(yōu)選的，所述的穩(wěn)定劑為聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫、司盤(pán)中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述的凍干保護(hù)劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇中的一種或多種。

本發(fā)明所述的一種氯雷他定納米晶體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將穩(wěn)定劑溶解于水溶液中形成水性分散介質(zhì)，再將氯雷他定粉末加入上述液體中，置于磁力攪拌器上200-1000rpm下攪拌5-15min，使氯雷他定分散于穩(wěn)定劑水溶液中得到氯雷他定水分散體；

(2)將步驟(1)中得到的氯雷他定水分散高速剪切，得到氯雷他定粗混懸液；

(3)將步驟(2)中所得到的粗混懸液置于高壓均質(zhì)機(jī)中，均質(zhì)后得到納米混懸劑。

(4)加入凍干保護(hù)劑于上述納米混懸劑中，充分溶解后置于-60--80℃冰箱中預(yù)凍3-12h后冷凍干燥24-48h，即得氯雷他定納米晶體。

優(yōu)選的，步驟(1)所述的水性分散介質(zhì)中穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積濃度為0.01-0.5％，氯雷他定的質(zhì)量體積濃度為0.05-4％。