[發(fā)明專利]一種作為IRAK抑制劑的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010049702.4
• 申請(qǐng)日: 2020-01-16
• 公開（公告）號(hào): CN111499612B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 野國(guó)中;李世強(qiáng);馮焱;王朝東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海美悅生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/14;C07D405/14;C07D409/14;C07D413/14;C07D413/12;C07D231/56;C07D417/12;C07D487/04;A61P35/00;A61P19/06;A61P3/00;A61P9/10;A
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠;黃海麗

本發(fā)明屬于IRAK抑制劑領(lǐng)域，具體涉及適用于治療癌癥和與白細(xì)胞介素?1受體相關(guān)激酶(IRAK)相關(guān)的炎性疾病的式(I)所示的化合物。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明中所披露的化合物對(duì)IRAK4激酶有良好的抑制作用，并且對(duì)其他激酶具有良好的選擇性；部分化合物在動(dòng)物體內(nèi)顯示出良好的暴露量和滯留時(shí)間；在LPS誘導(dǎo)的人PBMC中細(xì)胞因子TNF?α顯示了良好的抑制作用；在LPS誘導(dǎo)的Balb/c雌性小鼠釋放TNF?a的體內(nèi)模型中也顯示出良好的效果。

本申請(qǐng)要求享有2019年1月30日向中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交的，專利申請(qǐng)?zhí)枮?01910093660.1，發(fā)明名稱為“一種作為IRAK抑制劑的化合物及其制備方法和用途”的中國(guó)發(fā)明專利在先申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全文通過(guò)引用的方式結(jié)合于本申請(qǐng)中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于IRAK抑制劑領(lǐng)域，具體涉及適用于治療癌癥和與白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)相關(guān)的炎性疾病的化合物，并且更具體地是一種作為IRAK抑制劑的化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)是存在于細(xì)胞內(nèi)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，有四個(gè)成員：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4。這四者共同特征是具有典型的N-末端死亡結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與MyD88-家族銜接蛋白和位于中心的激酶結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，其中IRAK1和 IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll樣受體(TLR)/白介素-1受體(IL-1R)介導(dǎo)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的關(guān)鍵因子。TLR細(xì)胞外部分識(shí)別病原特異性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，與配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)部分招募MyD88等形成復(fù)合體，激活I(lǐng)RAK1自磷酸化，進(jìn)而活化下游絲氨酸/ 蘇氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信號(hào)通路，隨后產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和破壞性酶，最終導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)先天性免疫。IL-1R參與宿主防御和造血，是連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁(Flannery,et.al.Biochem.Pharmacol.,2010,80(12):1981-1991)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)組織非化膿性炎癥為主要特征，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，終致關(guān)節(jié)的軟骨、韌帶、肌腱等各種組織以及多臟器損害。研究顯示，在RA患者中有多種免疫細(xì)胞參與并介導(dǎo)了自身免疫性炎癥，其中包括T/B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。同時(shí)也有大量研究證明細(xì)胞因子與RA疾病直接關(guān)聯(lián)，如白介素類(IL-1/IL-6等)，TNF-α等。

研究表明，在LPS或CpG誘導(dǎo)的人白細(xì)胞中，IRAK4抑制劑能夠有效地阻斷促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生；在膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中，IRAK4抑制劑能夠顯著抑制TNF 的釋放，從而控制疾病的進(jìn)程；在MyD88依賴性炎癥性痛風(fēng)小鼠模型中，IRAK4抑制劑能夠劑量依賴性地阻斷白細(xì)胞浸潤(rùn)(Priscilla N,et.al.J.Exp.Med.,2015,13(212):2189-2201)。

因此可以認(rèn)為，IRAK4依賴性的TLR/IL-1R信號(hào)通路的過(guò)度激活與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外多項(xiàng)研究也證實(shí)，IRAK4酶活化與以下疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤、痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、代謝綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、膿血癥、炎癥性腸病、哮喘和過(guò)敏等疾病(Chaudhary D,et.al.,J.Med.Chem.2015,58(1):96-110)。

有必要開發(fā)藥理活性或其相關(guān)性能得到改善的IRAK4抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

為了改善上述問(wèn)題，本發(fā)明提供如下式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、氮氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽，