[發明專利]一種連續化生產培西達替尼的合成方法

有效

• 申請號: 202010044798.5
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111233857B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉加艷;任宇鵬
• 申請（專利權）人: 河南應用技術職業學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 鄭州華隆知識產權代理事務所(普通合伙) 41144
• 代理人: 經智勇

1.一種連續化生產培西達替尼的合成方法，其特征在于，反應方程式為：

其中：

S1：首先在反應溶劑中，原料1和原料2在添加劑和催化劑的作用下，發生烷基化反應生成烷基化中間體；以及，

S2：在反應溶劑中，步驟S1得到的所述烷基化中間體與原料3在堿的作用下，發生氨基取代反應生成培西達替尼；

步驟S1中所述的反應溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述的添加劑為氧化亞銅、氧化銀或碳酸銀，所述的催化劑為碘化鈉或碘化鉀；步驟S2中所述反應溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。

2.根據權利要求1所述的連續化生產培西達替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1中所述的反應溶劑為1,4-二氧六環或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述的添加劑為氧化亞銅或氧化銀，所述的催化劑為碘化鈉或碘化鉀，催化劑與原料1的摩爾比為0.1:1.0～0.3:1.0，原料2與原料1的摩爾比為1.0:1.0～3.0:1.0，添加劑與原料1的摩爾比為1.0:1.0～1.5:1.0，所述的反應溫度為60～120℃；步驟S2中所述的反應溶劑為1,4-二氧六環或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述的堿為碳酸鈉或碳酸鉀，原料3與原料1的摩爾比為0.9:1.0～1.5:1.0，堿與原料1的摩爾比為1.0:1.0～2.5:1.0，所述反應溫度為60～120℃。

3.根據權利要求2所述的連續化生產培西達替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1中催化劑與原料1的摩爾比為0.2:1.0～0.3:1.0，原料2與原料1的摩爾比為1.0:1.0～1.5:1.0，添加劑與原料1的摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.0，所述的反應溫度為100℃。

4.根據權利要求2所述的連續化生產培西達替尼的合成方法，其特征在于，步驟S2中原料3與原料1的摩爾比為1.2:1.0～1.5:1.0，堿與原料1的摩爾比為1.2:1.0～2.0:1.0，所述反應溫度為120℃。

5.根據權利要求2所述的連續化生產培西達替尼的合成方法，其特征在于，步驟S1：在惰性氣體保護下，將原料1溶解到反應溶劑1，4-二氧六環中，依次加入碘化鉀、氧化銀，在氮氣氛圍下，將反應溶液加熱到100℃，然后將原料2溶于1,4-二氧六環中，滴加到反應體系中，滴加時間為1小時，反應6～8小時；HPLC檢測反應完全，然后此反應液直接用于下一步反應；其中，各反應物的當量比為：原料1：原料2：碘化鉀：氧化銀＝1.0:1.1:0.2:1.2；

步驟S2：將原料3溶解于1,4-二氧六環中，將碳酸鉀溶解在水中，然后將步驟S1反應得到的反應液升溫到120℃，之后向所述反應液中同時滴加原料3和碳酸鉀水溶液，滴加時間為0.5～2小時，滴加完后再攪拌反應4～6小時，HPLC檢測烷基化中間體消失后，反應液先過濾，然后將濾液減壓蒸餾，將1,4-二氧六環回收，向濃縮后的反應液中加入乙酸乙酯，分層后得到的有機相分離，有機相經干燥、旋干，旋干物用乙醇：水＝1:2的溶劑進行重結晶，得到產品培西達替尼，其中，各反應物的當量比為：原料3:碳酸鉀:原料1＝1.2:1.5:1.0。