[發明專利]一種雙功能納米顆粒及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010039626.9
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111097045B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發明（設計）人: 杜金志;張亞茹;羅佳琪;繆瑋珉;黃華;巫佳思;張京揚;李佳賢;黃永聰;舒娜
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K38/17;A61K47/69;A61K47/52;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍;馮振寧

本發明公開一種雙功能納米顆粒及其制備方法與應用。該方法以疊氮基團改性的二氧化硅納米顆粒為主體，通過“點擊化學”反應在其表面修Anti?CD47和鈣網蛋白。本發明利用納米顆粒多價態的優勢，一方面，可特異性通過Anti?CD47靶向腫瘤細胞表面的CD47受體，阻斷CD47?SIRPα信號通路恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬能力；另一方面，在腫瘤細胞表面提供外源性的鈣網蛋白，從而增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，實現了在下調“Don’t eat me”信號的同時上調“Eat me”信號，從而顯著增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，調動機體的免疫響應，達到殺傷腫瘤的目的，因此可應用于與腫瘤免疫治療相關藥物的制備中。

技術領域

本發明屬于生物材料技術領域，尤其涉及一種雙功能納米顆粒及其制備方法與應用。

背景技術

腫瘤的發病率和死亡率居高不下，已成為威脅人類健康的首要疾病。正常情況下，免疫系統可以識別并清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但是在癌癥患者中，腫瘤細胞可以通過多種途徑逃避機體免疫系統的識別和清除，如誘導免疫抑制的腫瘤微環境，降低腫瘤細胞的免疫原性等。其中，腫瘤細胞逃避天然免疫系統如巨噬細胞等吞噬細胞清除的機制之一是上調細胞表面“別吃我”(don't eat me)信號的表達。整合素相關蛋白(CD47)便是一種重要的自我信號，它通過與巨噬細胞上的配體信號調節蛋白α(SIRPα)結合，進而抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬；此外，在天然免疫細胞如樹突狀細胞等向適應性免疫T細胞提呈抗原的過程中，CD47也發揮著抑制作用。因此，CD47在腫瘤免疫中發揮著重要的調節作用，靶向CD47是一個潛在的抗腫瘤方向。

目前，在臨床研究中已測試了多種基于CD47單克隆抗體的CD47抑制劑，并證明了其具有抗腫瘤的潛力，CD47阻斷也被證明可以改善免疫檢查點抑制劑療法和放射治療的療效。然而,由于CD47表達廣泛，在正常細胞如紅細胞、血小板、白細胞等血細胞上均表達，使用CD47抗體會結合正常紅細胞，引起嚴重的副作用，例如貧血和血小板減少癥等。此外也有研究表明(Jonathan T.Sockolosky,Michael Dougan,Jessica R.Ingram et al.Durableantitumor responses to CD47 blockade requireadaptive immune stimulation.PNSA,2016:2646-2654.)，CD47抗體需在細胞表面有鈣網蛋白提供的“吃我”(eat me)信號存在的情況下才能發揮最優的促吞噬作用，這些不足在一定程度上限制了CD47抗體在腫瘤治療中的應用。因此，如何提高CD47抗體對腫瘤細胞的特異性靶向能力，阻斷CD47-SIRPα抑制通路，恢復免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷是目前優化CD47抑制劑的使用需要克服的關鍵問題。

發明內容

為了克服現有技術存在的上述不足，本發明的目的是提供一種雙功能納米顆粒及其制備方法與應用。

本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種雙功能納米顆粒的制備方法與應用。本發明提供的制備方法，其以疊氮基團改性的二氧化硅納米顆粒為主體，通過“點擊化學”反應在其表面修飾Anti-CD47和鈣網蛋白，利用納米顆粒多價態的優勢，提高了抗CD47抗體對腫瘤細胞的特異性靶向能力，實現了在下調“Don’t eat me”信號的同時上調“Eat me”信號，從而恢復并增強了免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷，調動機體的免疫反應，達到殺傷腫瘤的目的，因此可應用于與腫瘤免疫治療相關藥物的制備中。

本發明的目的至少通過如下技術方案之一實現。