[發(fā)明專利]一種高純度塞拉菌素的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010038315.0
• 申請(qǐng)日: 2020-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111116692A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆玉;張葵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大醫(yī)藥重慶大新藥業(yè)股份有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/08
• 分類號(hào): C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 錢(qián)云

本發(fā)明提供一種高純度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素為原料，經(jīng)過(guò)氫化、氧化、肟化和脫糖，獲得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化體系為二氧化錳/戴斯馬丁氧化劑或者二氧化錳/2?碘酰基苯甲酸。本發(fā)明突破傳統(tǒng)的使用單一氧化劑，選擇了以二氧化錳/戴斯馬丁氧化劑或者二氧化錳/2?碘酰基苯甲酸為氧化體系，該氧化體系溫和可控，氧化反應(yīng)更徹底，反應(yīng)副產(chǎn)物較少，從而獲得的塞拉菌素粗品純度較高，為后續(xù)精制過(guò)程摒棄C18高壓制備工藝提供條件。總體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的合成路線短，后處理過(guò)程不繁瑣，成本較低，最終能得到純度99％以上的塞拉菌素，且總收率較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成制藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種高純度塞拉菌素的合成方法。

背景技術(shù)

塞拉菌素(Selamectin)是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的新一代阿維菌素類抗寄生蟲(chóng)藥物，該藥由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)生產(chǎn)，并于1999年12月25日和2000年6月13日分別經(jīng)歐洲藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)(EMEA)和美國(guó)食品藥品委員會(huì)(FDA)批準(zhǔn)上市，1999年7月首次在英國(guó)上市，商品名為Revolution。它是一種主要針對(duì)寵物貓狗的成年蚤、絲蟲(chóng)及疥癬的體內(nèi)外殺蟲(chóng)劑，安全性高，口服、注射均有良好效果。

塞拉菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

塞拉菌素的基本專利工藝路線為：由多拉菌素為起始原料，第一步氫化反應(yīng)使用威爾金森催化劑，甲苯作溶劑制備氫化中間體；第二步脫糖反應(yīng)使用硫酸在異丙醇中進(jìn)行；第三步氧化反應(yīng)是在活性二氧化錳存在下無(wú)水乙醚中進(jìn)行；第四步肟化反應(yīng)使用鹽酸羥胺在無(wú)水吡啶中完成；最后經(jīng)硅膠柱色譜純化和高壓液相色譜純化得塞拉菌素。總體來(lái)說(shuō)，整條路線經(jīng)過(guò)氫化、脫糖、氧化、肟化和硅膠柱純化制備塞拉菌素。但該工藝總收率不高，且每一個(gè)中間體都需要硅膠色譜分離，最后得到的塞拉菌素粗品還需要經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化和高壓液相色譜純化，整個(gè)工藝非常不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

之后也有相關(guān)改進(jìn)的塞拉菌素合成方法的報(bào)道，但是仍存在塞拉菌素粗產(chǎn)物純度較低，最后一步仍需采用反相C18硅膠柱純化或多次重結(jié)晶，造成整條路線收率較低，成本增高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種高純度塞拉菌素的合成方法。

本發(fā)明提供一種高純度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素為原料，經(jīng)過(guò)氫化、氧化、肟化和脫糖，獲得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化體系為二氧化錳/戴斯馬丁氧化劑或者二氧化錳/2-碘酰基苯甲酸。

本發(fā)明突破傳統(tǒng)的使用單一氧化劑，選擇了以二氧化錳/戴斯馬丁氧化劑或者二氧化錳/2-碘酰基苯甲酸為氧化體系，該氧化體系溫和可控，氧化反應(yīng)更徹底，反應(yīng)副產(chǎn)物較少，從而獲得的塞拉菌素粗品純度較高，為后續(xù)精制過(guò)程摒棄C18高壓制備工藝提供條件。

進(jìn)一步地，所述氧化過(guò)程中以二甲基亞砜為溶媒。由于氧化體系的溶解性較差，采用二甲基亞砜作為溶媒可以很好的溶解氧化體系，加速反應(yīng)的正向進(jìn)行。

進(jìn)一步地，氧化過(guò)程中，所述氧化體系與反應(yīng)底物的質(zhì)量比為1:1，其中二氧化錳占所述氧化體系的10～12wt％。

進(jìn)一步地，所述合成方法還包括將所述塞拉菌素粗品經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化和重結(jié)晶得到所述高純度塞拉菌素，所述高純度塞拉菌素的純度為99％以上。

在前述氧化條件的基礎(chǔ)上，本發(fā)明再使用常規(guī)的硅膠柱色譜純化和重結(jié)晶即可得到高純度的塞拉菌素。相比使用C18高壓制備或不同溶劑多次重結(jié)晶，成本低，而且在提高純度的同時(shí)還能保障總收率較高。

進(jìn)一步地，所述硅膠柱色譜純化使用的硅膠為無(wú)定型硅膠，粒度為200-300目。

進(jìn)一步地，所述硅膠柱色譜純化使用的洗脫劑為體積比2:1的乙酸乙酯和正庚烷。

進(jìn)一步地，所述重結(jié)晶使用的溶劑為體積分?jǐn)?shù)80％的甲醇水溶液。