[發(fā)明專利]抗HER2親合體靶向光敏劑的合成和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010028428.2
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111150844B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪章勇;黃偉強(qiáng);李雙
• 申請（專利權(quán)）人: 康宏耀源（天津）科技有限公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/62;A61K47/60;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 琪琛

本發(fā)明公開了一種抗HER2親合體靶向光敏劑的合成和應(yīng)用，光敏劑如通式(Ⅰ)所示，在所述光敏劑中，作為靶向配基的抗HER2親合體通過具有酸性氨基酸片段的PEG連接部分(Linker)與光敏部分(PS)連接；研究發(fā)現(xiàn)，抗HER2親和體分子偶聯(lián)的光敏劑分子與抗體偶聯(lián)的光敏劑分子相同，具有很好的選擇性和腫瘤富集能力，并且在一次給藥的情況下腫瘤被全部治愈；PS?Linker?Z_HER2(Ⅰ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及具有腫瘤靶向性的光敏劑、其制備方法及其在腫瘤光動力治療和腫瘤成像診 斷中的應(yīng)用。在所述光敏劑中，作為靶向配基的Z_HER2通過任選地具有酸性氨基酸片段的聚 乙二醇(PEG)作為連接部分與作為光敏部分焦脫鎂葉綠酸a(Pyro)連接。

背景技術(shù)

人表皮生長因子受體2(HER2)是癌癥的重要治療靶標(biāo)。它在多種腫瘤中過表達(dá)，包括 約25–30％的乳腺癌，20–24％的胃癌和其他癌癥，而在正常成人組織中的表達(dá)水平最低。HER2 蛋白的過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并伴有不良的預(yù)后。多年來，人們已經(jīng)成功開發(fā)出 了非常有效的針對HER2蛋白的藥物作為腫瘤治療的靶標(biāo)，尤其是抗體分子，例如曲妥珠單 抗(heceptin赫賽汀)，帕妥珠單抗(pertuzumab)和抗體藥物結(jié)合物曲妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物 DM1(美登素衍生物)偶聯(lián)而成的T-DM1，它們已經(jīng)被廣泛使用。由于這些藥物的臨床應(yīng)用， HER2陽性腫瘤的臨床治療結(jié)果也得到了極大的改善。然而，這些常規(guī)抗體藥物的臨床使用 中仍然存在許多缺點(diǎn)。抗HER2抗體治療后，大多數(shù)患者仍無法完全治愈，而且大量HER2 陽性患者會變得非常虛弱，甚至對這些抗體藥物也沒有反應(yīng)。如何開發(fā)新的藥物分子以進(jìn)一 步提高靶向HER2的腫瘤的治療作用具有重要的臨床意義。

2011年，Mukeyam等人將抗HER2抗體曲妥珠單抗與光敏劑分子IR700連接，制備了與 抗體偶聯(lián)的光敏劑分子。在動物模型中，該分子具有理想的腫瘤識別和選擇以及理想的腫瘤 富集。在單次劑量與單次光刺激后，該光敏分子可以通過稱為光動力療法(PDT)的方法極 大地重復(fù)異種移植腫瘤的生長。基于這種新型的腫瘤典型光敏劑分子的PDT可以大大減少對 正常組織的損傷，并且由于抗體的富集作用還可以增加對腫瘤的殺傷能力，這種新型的具有 高腫瘤選擇性的光敏劑為抗HER2陽性腫瘤治療提供了非常好的新策略，并且為新抗體藥物 的設(shè)計提供了新概念。目前，它正在三期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，并有望在不久的將來被批準(zhǔn) 為臨床。

然而，在這種類型的抗體綴合的光敏劑分子的臨床應(yīng)用中可能存在一些潛在的問題。抗 體的分子量相對較大，因此對實(shí)體瘤的滲透性相對較弱。同時，血液中的抗體分子的半衰期 較長，導(dǎo)致光敏分子在人體內(nèi)長時間滯留，對皮膚和眼睛產(chǎn)生光毒副作用，患者必須長時間 避光。此外，抗體分子和光敏劑之間的偶聯(lián)反應(yīng)是非常復(fù)雜的，因?yàn)榭贵w分子具有許多能夠 參與偶聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)，因而得到的總是隨機(jī)位點(diǎn)綴合的混合物。

此外，由于IR700結(jié)構(gòu)復(fù)雜制備相對困難，商業(yè)購買價格非常昂貴，而焦脫鎂葉綠酸a (Pyro)可以通過幾個簡單的轉(zhuǎn)化步驟輕松地從葉綠素分子制備，而且其分子結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定。 因此，我們使用容易獲得的Pyro分子作為光敏部分，基于抗體結(jié)合策略構(gòu)建靶向光敏劑分子， 則可以進(jìn)一步提高制備的便利性。

親和體分子(Affibody)是一種可以通過人工基因工程獲得的親和體蛋白。與抗體分子相 比，親和體分子的結(jié)構(gòu)要簡單得多，并且分子量要小得多，只有58個氨基酸(約7kDa，比 抗體小20倍)。然而，通過人工基因工程，人們可以輕松獲得具有極高親和力的親和體分子， 而且獲得的親和體分子不含半胱氨酸殘基，因此在分子末端引入一個半胱氨酸，可以實(shí)現(xiàn)與 小分子化合物的高特異性偶聯(lián)。由于這個原因，親和體分子有時被用來替代抗體分子以執(zhí)行 其與受體蛋白的親和結(jié)合功能，其中包括一些與HER2具有高結(jié)合力的親和體分子。例如， 針對HER2受體具有約60pM的平衡解離常數(shù)的抗HER2親和體分子Z_HER2：2891及其類似 物成為抗體的有用替代物，可作為靶向劑與Tc同位素偶聯(lián)用于HER2陽性腫瘤的臨床診斷， 目前，該偶聯(lián)物處于二期臨床試驗(yàn)中，顯示出良好的臨床潛力。