[發(fā)明專利]一種阿哌沙班片

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010022690.6
• 申請(qǐng)日: 2020-01-09
• 公開（公告）號(hào): CN111000820A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉亞南;徐艷巍;劉玉雯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/28
• 分類號(hào): A61K9/28;A61K31/4545;A61P7/02
• 代理公司: 山東濟(jì)南齊魯科技專利事務(wù)所有限公司 37108
• 代理人: 鄭向群

本發(fā)明制備的阿哌沙班片，使用高壓均質(zhì)機(jī)將阿哌沙班原料和黏合劑混懸液均質(zhì)處理，處方中不需要添加表面活性劑，采用流化床一步制粒法制備顆粒，而后通過(guò)壓片包衣做出成品；該處方工藝制備的阿哌沙班片不需添加表面活性劑就可以達(dá)到很好的溶出速度，同時(shí)提高了片劑的含量均勻度；該工藝有利于增強(qiáng)口服吸收，提高生物利用度，提交患者用藥安全，且處方工藝簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)；很好的解決了由于阿哌沙班水溶性差，滲透性低，限制了其口服生物利用度的問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿哌沙班片的制備方法。

背景技術(shù)

阿哌沙班是一種強(qiáng)效的、可逆的、高選擇性的Xa因子抑制劑，由BMS和輝瑞聯(lián)合開發(fā)，能夠在不影響止血功能的劑量水平下發(fā)揮抗血栓作用，臨床用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，用于靜脈血栓栓塞事件的預(yù)防。2011年，阿哌沙班率先在歐盟上市，次年在美國(guó)上市，產(chǎn)品規(guī)格為2.5mg和5mg。

阿哌沙班可直接抑制凝血因子Xa，阻斷凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程中凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。Ⅹa因子是一個(gè)維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，其占據(jù)了凝血瀑布反應(yīng)中的中心位置，可以由內(nèi)源性和外源性凝血途徑激活，主要催化Ⅱ因子(凝血酶原)向Ⅱa因子(凝血酶)轉(zhuǎn)化，抑制1mol Ⅹa因子可以抑制1000mol凝血酶的產(chǎn)生。研究表明，抑制Ⅹa因子，可以延長(zhǎng)滯后期的劑量依賴效應(yīng)。Ⅹa因子結(jié)構(gòu)中含有S1～S4口袋、催化區(qū)域、陽(yáng)離子空洞、二硫橋口袋等，其中S1和S4口袋是藥物結(jié)合的主要口袋。阿哌沙班與Xa活性部分結(jié)合的過(guò)程中，具有高度的選擇性，與Xa結(jié)合的解離常數(shù)Ki為0.08 nmol/L(利伐沙班對(duì)Xa的Ki為0.4 nmol/L)，與其他絲氨酸蛋白酶的Ki>3mol/L，故阿哌沙班對(duì)Xa選擇性高、作用強(qiáng)。除此之外，阿哌沙班的另一特點(diǎn)是它不僅可抑制游離的Xa及凝血酶原復(fù)合物中的Xa，尚可抑制血凝塊中的Xa，且在抑制過(guò)程中無(wú)需抗凝血酶Ⅲ，這與肝素類抗凝藥如磺達(dá)肝癸鈉的作用不同。

現(xiàn)階段阿哌沙班片存在的主要問(wèn)題有以下幾點(diǎn)：

首先片劑規(guī)格較小，目前有2.5mg和5mg兩種規(guī)格，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)只有2.5mg一種規(guī)格。主藥含量少導(dǎo)致混合均勻度難以保證。加上片重較小，含量均勻度很難保證合格。

其次阿哌沙班微溶于二甲基亞砜，不溶于乙醇，幾乎不溶于水，其溶解度直接影響在體內(nèi)的溶出度，進(jìn)而影響體內(nèi)的吸收和代謝。因此在阿哌沙班片制備過(guò)程中，需增加其溶出速度，加快體內(nèi)吸收。目前增加溶出速度的普遍方法是控制原料粒徑，這種做法雖然在一定程度上增加了溶出速度，但是氣流粉碎嚴(yán)重限制了生產(chǎn)效率，同時(shí)使含量均勻度更加難以保證，增加患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)這些問(wèn)題，本發(fā)明首次在片劑制備中引入高壓均質(zhì)技術(shù)，該技術(shù)的原理是高壓溶液快速的通過(guò)均質(zhì)腔，物料會(huì)同時(shí)受到高速剪切、高頻震蕩、空穴現(xiàn)象和對(duì)流撞擊等機(jī)械力作用，由此引發(fā)的機(jī)械力效應(yīng)可誘導(dǎo)物料物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，得到亞微米級(jí)的原料粒徑。所得溶液為純藥物粒子的亞微米分散系統(tǒng)，在溶液中藥物以晶體或無(wú)定型狀態(tài)存在，有效提高藥物的溶出速度和生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種阿哌沙班片。通過(guò)多種工藝對(duì)比，采用高壓均質(zhì)方法處理制備潤(rùn)濕劑溶液，克服了原有技術(shù)的原料微粉化后損失過(guò)大、片劑含量均勻度難以控制、溶出慢等缺點(diǎn)；同時(shí)避免了表面活性劑在藥品中的使用。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種阿哌沙班片，所述片劑主要由活性成分阿哌沙班及藥用輔料組成；活性成分阿哌沙班在片劑中的質(zhì)量百分含量為2%-10%；輔料包括填充劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣材料及潤(rùn)濕劑，在片劑中的質(zhì)量百分含量為90%-98%；原料與黏合劑在水溶液中經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)處理，制粒工藝采用流化床一步制粒。

所述的崩解劑在片劑中的質(zhì)量百分含量為2%-10%，主要包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。