[發明專利]一種蛋白抑制劑在制備減輕霧霾引起肺炎的藥物中的用途

在審

• 申請號: 202010020514.9
• 申請日: 2020-01-09
• 公開（公告）號: CN111135300A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 張峻峰;石玉婷;宋金戟;劉尚;王珍珍;燕怡青
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/395;A61P11/00
• 代理公司: 合肥國和專利代理事務所(普通合伙) 34131
• 代理人: 孫永剛

本發明公開一種蛋白抑制劑在制備減輕霧霾引起肺炎的藥物中的用途，采用蛋白抑制劑抑制熱休克蛋白90kDaαB1的活性，達到減輕霧霾引起肺炎的目的。本發明對霧霾顆粒的致病原理進行研究，從納米毒理學領域對顆粒吸附蛋白冠進行分析，對PM2.5顆粒引起肺炎的生物應答和相關通路有了較為系統的認識。本發明找到了PM2.5引起肺炎的關鍵性靶點熱休克蛋白90kDaαb1。本發明通過使用熱休克蛋白90kDaαb1抑制劑來格爾德霉素來減輕肺炎反應，為霧霾防治短期內無法緩解肺炎高發的現狀提供了新的治療方案。

技術領域

本發明涉及一種蛋白抑制劑在制備減輕霧霾引起肺炎的藥物中的用途，屬于納米毒理學領域。

背景技術

流行病學研究顯示肺部疾病的發生發展可能與長期過量吸入空氣污染顆粒如PM2.5有關。PM 2.5是指大氣中空氣動力學當量直徑小于或等于2.5微米的顆粒物，也稱為可入肺顆粒物。PM 2.5進入體內會引發細胞毒性或細胞損傷，如細胞凋亡、炎癥激活和氧化應激等，在體內長期積累會引發肺炎。

大氣霧霾污染的主要原因有工業生產廢氣排放、汽車廢氣排放、燃煤和氣候變化等四個方面。相關部門機關出臺了一系列大氣霧霾污染的防治措施：建立健全相關環境保護法律制度，開展霧霾相關的科研調查，加快轉變經濟發展方式，倡導綠色出行，大力宣傳霧霾防治等。但現行的措施大多還是強調防范，因而從環境著手改變任重道遠，短期內無法改善霧霾引起肺炎高發的現象。同時疾病治療方面對于顆粒吸入后引起的病理變化和治療還沒有針對性的研究，缺少從納米顆粒方向考慮的藥物。

蛋白冠是顆粒進入機體后吸附形成的以蛋白質為主的生物大分子層，包含了細胞因子和酶等許多功能分子。顆粒吸附形成的蛋白冠決定了其在體內的生物活性，是納米顆粒具有生物毒性的主要原因。通過蛋白質組學、生化分析以及在細胞模型和動物模型中的研究，發現蛋白冠中的變性蛋白通過熱休克蛋白90kDaαb1介導細胞錯誤折疊蛋白反應，并激活細胞下游應答，誘導肺炎發生。

發明內容

針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種蛋白抑制劑在制備減輕霧霾引起肺炎的藥物中的用途。

為了實現上述目的，本發明采用的一種蛋白抑制劑在制備減輕霧霾引起肺炎的藥物中的用途，采用蛋白抑制劑抑制熱休克蛋白90kDaαB1的活性，達到減輕霧霾引起肺炎的目的。

作為改進，所述蛋白抑制劑采用格爾德霉素、格爾德霉素衍生物、根赤殼菌素、新生霉素、以嘌呤結構為基礎的化合物中的任一種。

作為改進，所述霧霾主要指霧霾顆粒物，也即PM 2.5。

作為改進，所述藥物是以蛋白抑制劑為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的藥劑。

作為改進，所述藥劑為注射針劑。

作為改進，所述蛋白抑制劑的注射用量為1.0-3.0mg/kg，所述藥劑中蛋白抑制劑的濃度為0.1-0.3mg/ml。

本發明的原理是：

熱休克蛋白90kDaαb1在細胞中含量很高且參與眾多信號通路的調節，多種細胞的基因表達譜分析表明，與熱休克蛋白90kDaαb1密切相關的細胞錯誤折疊蛋白、炎癥反應以及上皮細胞-間充質細胞轉化通路被激活。通過蛋白免疫印跡分析、免疫熒光檢測以及病理分析發現，熱休克蛋白90kDaαb1介導PM 2.5相關的肺部炎癥反應。熱休克蛋白90kDaαb1抑制劑格爾德霉素等可以減輕PM2.5引起的肺部炎癥反應，結合變性蛋白后的熱休克蛋白90kDaαb1會導致熱休克因子1的解離與多聚化，然后進入細胞核并增強分子伴侶Hsp90aa1和熱休克蛋白90kDaαb1的表達，這一過程被稱為熱激蛋白應答，熱激蛋白應答是細胞內細胞錯誤折疊蛋白過程的一部分，也是引起炎癥反應的關鍵通路。而熱休克蛋白90kDaαb1的抑制劑—格爾德霉素可以顯著減弱這一作用，從而減低炎癥反應，為PM2.5引起的肺部疾病治療提供了新的思路。