[發明專利]一種酮咯酸氨丁三醇中間體化合物Ⅵ

在審

• 申請號: 202010020120.3
• 申請日: 2020-01-09
• 公開（公告）號: CN113087626A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 張貴民;張現利;朱安國
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/343;C07D487/04
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇中間體化合物VI；所述酮咯酸氨丁三醇中間體化合物VI合成方法包括：將化合物V加入到反應溶劑中，控溫分批緩慢加入堿，加入完畢，恒溫反應，反應完畢；降溫，將化合物Ⅳ滴加到反應體系，滴加完畢，控溫反應，反應結束，調節pH；減壓蒸除溶劑，殘余物加入萃取溶劑萃取，收集有機層，過濾，干燥，得化合物VI；提供了利用該中間體合成酮咯酸氨丁三醇中間體化合物的新方法，操作簡便；起始原料易得，且反應中避免使用了劇毒和強腐蝕性的物質，反應步驟少，操作簡單，適合工業化生產；反應速度較快，雜質較少，提高了反應收率和純度，降低了成本。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇中間體的制備方法。

背景技術

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)，化學名為(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H- 吡咯里嗪-1-甲酸氨丁三醇鹽，是一種非甾體消炎藥，由美國Syntex公司開發上市，具有強力止痛及中度抗炎和解熱作用，可口服或肌注，用于緩解中度至劇烈的術后疼痛。酮咯酸氨丁三醇通過抑制前列腺素的合成來發揮鎮痛、抗炎和解熱作用，30mg的止痛作用相當于12mg嗎啡，但無成癮性。其化學結構如下所示：

目前報道的關于酮咯酸氨丁三醇的合成路線有很多，如王華等在文獻《鎮痛藥酮咯酸合成工藝的改進》(中國藥物化學雜志,2002,12(4):228-229)報道了以吡咯為起始原料，經苯甲酰化、N-烴化、C-烴化反應，再進行環合得5-苯甲酰-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪-1,1-二甲酸乙酯、再水解反應制得酮咯酸，反應式如下：

上述文獻中合成其關鍵二酯基中間體采用過量的高錳酸鉀和醋酸錳，使用含錳的金屬鹽后，產生的工藝廢水處理困難，產品顏色深，后處理需要采用活性炭或者硅膠多步脫色純化，從而又產生廢活性炭和廢硅膠等固廢問題難以解決。

為了解決上述合成二酯基中間體采用過量的高錳酸鉀和醋酸錳問題，中國專利申請 CN108191876報道了使用副物為水的雙氧水作為氧化劑，且使用鐵鹽為催化劑，取代了大量的錳鹽。

鑒于現有技術存在的較多問題，研究尋找一條反應條件溫和，操作過程簡便，產品收率高、純度高，生產成本低的適合工業化生產酮咯酸氨丁三醇的中間體制備方法仍是目前需要解決的問題。

發明內容

針對目前酮咯酸氨丁三醇制備技術存在的問題，本發明提供了一種新的酮咯酸氨丁三醇中間體化合物VI及其制備方法，及利用該新中間體制備酮咯酸氨丁三醇中間體的新方法。該方法反應條件溫和，操作過程簡便，生產成本低，所制得的目標產品具有較高的純度、收率。

本發明的具體技術方案如下：

一種如式VI所示酮咯酸氨丁三醇中間體化合物：

一種酮咯酸氨丁三醇中間體的制備方法，包括如下步驟：

將化合物V加入到反應溶劑中，攪拌，控溫分批緩慢加入堿，加入完畢，恒溫反應，反應完畢；降溫，將化合物Ⅳ滴加到反應體系，滴加完畢，控溫反應，反應結束，調節pH；減壓蒸除溶劑，殘余物加入萃取溶劑萃取，收集有機層，過濾，干燥，得化合物VI。合成式如下：

優選的，所述化合物V與化合物IV的投料摩爾比為1：1.2～2.0；其中特別優選1：1.3。

優選的，所述堿為氫化鈉、氫化鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鉀中的一種或其組合。

優選的，所述化合物V與堿的的投料摩爾比為1：1.5～2.5；其中特別優選1：2.0。