[發明專利]PDE9抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 202010014822.0
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111410659B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 萬中暉;吳笛
• 申請（專利權）人: 藥捷安康（南京）科技股份有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D215/54;C07D401/04;C07D413/04;C07D401/14;C07D417/14;C07D413/14;A61K31/4709;A61K31/55;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/4704;A61K31/506
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本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及式(I)所示的PDE9抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體，本發明還涉及這些化合物的藥物制劑、藥物組合物及其應用。R₁、R₂、環A、L、m和n如說明書中所定義。本發明化合物可用于制備治療或者預防由PDE9介導的相關疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及式(I)所示的磷酸二酯酶9抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、異構體及其應用。

背景技術

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是一類蛋白酶，能選擇性的降解體內重要的第二信使cGMP(環磷酸鳥苷)和cAMP(環磷酸腺苷)，從而參與體內重要的生理過程。依據基因的序列同源性和對cGMP或cAMP的選擇性，PDEs可分為(PDE1～PDE11)11個成員。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一員，其廣泛表達于睪丸、大腦、小腸、骨肌、心臟、肺、胸腺和胰臟。隨著近幾年的研究深入，已有多篇文獻報道和臨床數據證明，PDE9A抑制劑用于治療由于中樞神經系統紊亂導致的認知損害方面的疾病，比如老年癡呆癥和精神分裂癥、大腦的神經變性過程疾病。

cAMP和cGMP這兩種核苷酸是重要的第二信使，在細胞信號傳導過程中起著核心作用；它們主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的稱作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的稱作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化許多細胞效應蛋白，比如離子通道、G-蛋白耦聯受體、結構蛋白、傳導因子。因此，cAMP和cGMP通過這種方式可能控制許多器官中的大多數生理過程。同時，cAMP和cGMP也可以直接作用于效應蛋白，從而起到上述相同的作用。眾所周知，cGMP可以直接作用于離子受體，從而影響細胞中的離子濃度。磷酸二酯酶(PDEs)水解環狀單磷酸酯cAMP和cGMP，將其轉化為失活的單磷酸酯AMP和GMP。

人類的PDE9最早在1998年被克隆和測序，是迄今為止報道的對cGMP選擇性最高的PDE。PDE9與cGMP的結合常數(Km)為170nM，而對cAMP的結合常數值高達230000nM，選擇性超過1000倍。和PDE2A及PDE5A比較，由于PDE9沒有cGMP的結合區域，因此PDE9的催化活性并不會被cGMP增強，所以PDE9抑制劑可能提高基線cGMP濃度。

傳統的PDE抑制劑不能抑制人類PDE9，因此，藥物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine對PDE9沒有抑制活性或者很低。

目前市場上沒有PDE9抑制劑藥物，只有一些正在處于臨床研發階段的抑制劑，例如Pfizer公司的PF-04447943(WO2008139293A1，實施例111)和BI公司的BI-409306(WO2009121919A1，Exp.51)兩類PDE9抑制劑，目前兩個化合物正處于I期和II期臨床階段。

另外，Merck也在專利WO2017019723A1、WO2017019726A1和WO2017019724A1中報道了一些具有PDE9抑制作用的化合物。如專利WO2017019723A1中的化合物I-8，其結構如下：

發明內容

本發明的一個目的是提供一類用作PDE9蛋白酶抑制劑的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體，本發明化合物具有良好的PDE9蛋白酶抑制活性、選擇性和成藥性(如較高的肝微粒體穩定性)，能夠治療或者預防由PDE9介導的相關疾病，可在中樞神經系統紊亂導致的認知損害方面的疾病的治療方面發揮重要的作用。

本發明的技術方案如下：

通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體：