[發明專利]基于多時滯因果熵的基因調控網絡構建方法及系統

有效

• 申請號: 202010013036.9
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN111223523B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 李敏;馮浩楠;鄭瑞清
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: G16B20/00
• 分類號: G16B20/00;G16B45/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;王娟

本發明公開了一種基于多時滯因果熵的基因調控網絡構建方法及系統，對輸入的時間序列基因表達數據劃分成不同時滯下的時間窗口；對t個時間片的基因表達數據，分別構建t?τ個時間窗口下的基因表達矩陣，對每一對基因，計算t時間窗口下的目標基因與之前t?τ個時間窗口下基因的多時滯轉移熵，得到一個多時滯下的基因相關性矩陣，矩陣的元素代表基因之間存在邊的概率，并對矩陣通過k?means將邊聚類分成兩類，過濾掉低概率的邊簇，對剩下的每條邊計算在條件基因下的多時滯條件轉移熵，對最大因果熵小于閾值的間接調控的邊過濾掉，獲得最終的網絡結構。本發明有效提高了推斷的準確性。

技術領域

本發明涉及生物信息學領域，涉及復雜生物網絡的構建方法。

背景技術

在生物體中，細胞是所有組織結構和功能組成的基本單元。一個生命體中所有細胞的DNA信息是相同的，但是不同組織器官的細胞卻存在不同的差異，這是由于細胞內存在一個復雜的調控基因調控機制，使不同的細胞的表達呈現出很多特異性。其中，控制基因表達的機制統稱為基因表達調控。不同的生物進行基因調控的方式也存在差異性。在原核生物中，環境刺激對基因的表達起到至關重要的影響，通過與外界環境的接觸，原核生物通過開啟、關閉一部分基因的表達，來適應不同的環境。與原核生物相比，真核生物的基因調控更為復雜。真核生物中的調控主要受到激素、細胞生長周期的影響，環境的因素極大的減少。基因調控的具體特征包括(1)結構復雜；(2)調控方式多變：既存在一對一的基因之間的調控，也存在一對多或多對一的多因子調控。(3)類型多樣性，可由DNA、mRNA、蛋白質、小分子等多種類型參與。(4)調控關系動態變化。因此，基因調控機制是研究動植物生長發育規律、基本形態結構的重要基礎之一

基于不同類型的基因表達數據，通過計算的方式構建基因調控網絡已成為系統生物學的重要挑戰之一。常見的計算方法來構建基因調控網絡涵蓋了多個領域的理論，包括相關性分析方法，貝葉斯網絡，特征選擇方法和布爾網絡。這些通過分析基因兩兩之間的相關性或者通過建模的方法分析基因之間表達水平的關系，來確定基因調控關系，最終構建調控網絡。

相關分析構建基因調控網絡是最直觀的方法之一。研究者利用皮爾遜相關系數、互信息等方式分析基因之間的關聯性。其中，最為流行的方式是基于互信息的基因調控網絡構建。相比于皮爾遜相關系數，互信息更能揭示基因之間非線性的調控關系。Margolin等人提出了ARACNE算法，使用Data Processing Inequality(DPI)的方式，判斷在一個三元關系組(X1，X2，X3)中，如果存在那么存在以下關系:I(X₁；X₃)≤min[I(X₁；X₂),I(X₂；X₃)]。ARACNE對任意成對基因計算互信息I，并使用閾值I₀，Margolin等認為只有I≥I₀的基因對之間才存在調控關系。Meyer等人在ARACNE的基礎上，進一步提出了MRNET算法。該算法使用maximum relevance/minimum redundancy(MRMR)的策略，使用貪婪算法挑選出節點X_j，該節點需要符合和目標節點Y與到其他已選擇節點集合S互信息差值Score最大。Patrick對于一對節點{X_i,X_j}使用較大的MRMR值作為他們的權值。Luo等人在進一步的研究中，認為基因表達調控關系一般超過3個基因，也就是對于目標基因T，一般有兩個以上調控基因。基于此假設，他們提出新算法MI3，通過相關性部分和協調性部分對目標基因T和兩個調控基因R1和R2進行打分，從而來發現更高階的相互作用。Zhang等人集合條件互信息和路徑一致性算法(path consistency algorithm,PCA)，提出一種網絡構建算法CMI-PCA。CMI-PCA采用多元條件互信息檢驗過濾間接的調控關系。Zhao等人針對CMI-PCA對于調控關系在計算中存在欠估計的問題，提出了一種新的互信息估計方法PMI。基于互信息的基因調控網絡構建方法突破點在于過濾間接的調控關系。