[發明專利]ALK抑制劑布格替尼的制備方法

有效

• 申請號: 202010008282.5
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN111138492B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 沙宇;郭奧鋒;張乾坤;張峻銘;陳佳樂;陳家奇
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.ALK抑制劑布格替尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）2，4，5-三氯嘧啶與2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸劑的作用下進行芳香胺的取代反應，得到2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺，打漿；

（2）2-硝基-5-氟苯甲醚與1-甲基-4-（4-哌啶基）-哌嗪在敷酸劑作用下進行芳香胺的取代反應得到化合物1-（1-（3-甲氧基-4-硝基苯基）哌啶-4-基）4-甲基哌嗪，有機溶劑溶解，酸性溶劑萃??；

（3）步驟（2）的產物經過鈀碳催化氫化得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺及相應的雜質impurity C；

（4）2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺與2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺在酸性催化條件下，進行胺的取代反應得到Brigatinib的粗品；

（5）Brigatinib粗品通過萃取，抽濾，干燥，濃縮，重結晶得到Brigatinib；

步驟（1）中所述的敷酸劑選自K₃PO₄、K₂HPO₄ 、KH₂PO₄，反應溶劑DMF, 反應溫度50℃-100℃，原料比例為2，4，5-三氯嘧啶：2-(二甲基氧磷基)苯胺=1-3：1；

步驟（1）的打漿溶劑為石油醚，乙酸乙酯或兩者的混合溶劑；

步驟（2）所述的敷酸劑選自：K₂CO₃，反應溶劑為乙腈, 反應溫度為100℃-150℃，2-硝基-5-氟苯甲醚：1-甲基-4-（4-哌啶基）-哌嗪=1-2：1；

步驟（2）的酸性溶劑為1-2.5mol/L的鹽酸溶液，有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；

步驟（4）的反應溶劑為C2-C5的醚類或二元醇；

步驟（5）中所述的重結晶溶劑為C1-C4的一元或二元醇。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

步驟（3）中反應的有機溶劑為C1-C4的一元醇。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

步驟（3）中反應的有機溶劑為甲醇、乙醇。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

步驟（4）中的酸為乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸或硫酸；反應溶劑為乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇、丙二醇。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

步驟（5）中所述的重結晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇。