[發明專利]一種用于治療阿爾茨海默病的化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 202010002145.0
• 申請日: 2020-01-02
• 公開（公告）號: CN111087386B
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 由麗梅;徐紅納;朱莉娜;程艷;王鑫;鄒桂華;范興君;劉嘉祺;張秀萍
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: C07D339/08
• 分類號: C07D339/08;A61K31/385;A61P25/28
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 董李欣

本發明涉及一種用于治療阿爾茨海默病的化合物及其合成方法。本發明合物對于乙酰膽堿酯酶具有很好的選擇性抑制作用，并且在小鼠試驗中也顯示了對于阿爾茨海默病小鼠記憶的明顯改善作用。因此，本發明化合物具有對于阿爾茨海默病良好的預防和治療作用，并且可具有對于肝臟更低的毒性。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及一種用于治療阿爾茨海默病的化合物。本發明還涉及所述化合物的用途、其藥物組合物和合成方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以慢性、進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，主要病理特征表現為老年斑、神經元纖維纏結和神經元丟失，嚴重影響患者的認知、記憶、語言功能及個人生活能力和情感人格等。阿爾茨海默病是一種綜合病，其典型的病理變化包括皮層、海馬廣泛的神經元丟失、基底前腦膽堿能功能障礙、腦內出現無數神經元纖維纏結(NFT)和β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑(SP)。對阿爾茨海默病的發病機制，目前各種學說來解釋阿爾茨海默病的機制并建立相應的治療策略，比如Tau蛋白過度磷酸化學說、炎癥反應學說、細胞凋亡學說等，其中為大多數學者所接受和應用最為廣泛的是Bartus等人的膽堿能學說和Hardy等人的淀粉樣瀑布學說。

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)，又稱膽堿水解酶(acetylcholinehydrolase)，其主要的生物學功能是在膽堿能神經突觸處通過快速水解神經遞質乙酰膽堿(Ach)，從而達到中止神經沖動的傳遞。根據膽堿能學說，阿爾茨海默病患者的膽堿能神經元受到破壞，使得大腦內乙酰膽堿的水平降低，且降低的程度與患者認知能力的下降呈顯著相關性，通過抑制AChE來提高ACh的水平，患者的記憶力、認知力就能得到改善。淀粉樣瀑布學說認為：β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的重要誘發因素之一，AChE在神經元細胞外以可溶性形式分泌并和Aβ共沉積，最終導致SP的形成；換句話說，AChE對于β淀粉樣蛋白的沉積起到一個有效的啟動因子的作用從而誘發阿爾茨海默病。因此，AChE成為連接膽堿能學說和淀粉樣瀑布學說的關鍵環節，選擇性的抑制AChE不僅能提升ACh的水平達到提高膽堿能神經功能的作用，而且可以抑制β-淀粉樣蛋白的沉積，大大改善阿爾茨海默病患者的認知能力，故目前已有的治療策略中，AChE抑制劑藥物最為常用。

在AChE的研究中，有一種很相近的酯酶即丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)，又稱為假性或非特異性膽堿酯酶，是水解丁酰膽堿的酶。它屬于絲氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝臟中，肌肉和腦組織中也有少量存在。由于該酶在肝臟中合成后立即釋放到血漿中，因此血清中BChE活性是測定肝細胞蛋白質合成功能的靈敏指標。如若肝臟發生實質性損害時，則此酶合成減少。一般的AChE抑制劑在抑制AChE的同時也抑制了BChE，這導致產生肝臟毒性。因此，在開發膽堿酯酶抑制劑的過程中，對AChE的抑制效果和選擇性是技術人員十分關心的問題。對于AChE具有選擇性抑制作用的藥物將是治療阿爾茨海默病的理想藥物。

目前，用于臨床治療阿爾茨海默病的AChE抑制劑有加蘭他敏、他克林、多奈哌齊、石杉堿甲、利斯的明及它們的類似物等。然而這些膽堿酯酶抑制劑藥物只能短時緩解癥狀并伴隨有較大副作用等缺陷，因此，尋求新型的、副作用低、療效好的用于阿爾茨海默病的AChE抑制劑具有重要意義。

發明內容

本發明發現了一類結構獨特的化合物，其具有優異的乙酰膽堿酯酶抑制活性。特別地，相對于丁酰膽堿酯酶，所述化合物具有對于乙酰膽堿酯酶的特異性選擇抑制活性。因此，本發明化合物具有對于阿爾茨海默病良好的預防和治療作用，并且可具有對于肝臟更低的毒性。

本發明提供的化合物為式I化合物，如下所示：

[式I]

其中：