[發明專利]一種包含比伐蘆定的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010000674.7
• 申請日: 2020-01-02
• 公開（公告）號: CN111388657B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 鞠明珠;韓江彬;王捷
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/58
• 分類號: A61K38/58;A61K38/10;A61K9/14;A61K47/18;A61K47/22;A61P7/02;A61J1/10;A61J1/20
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本發明涉及一種包含比伐蘆定的藥物組合物及其制備方法。具體而言，該藥物組合物包含比伐蘆定和賦形劑，所述賦形劑包含氨基酸。該組合物具備良好的流動性，穩定性優異，可以更好地應用于臨床。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含比伐蘆定的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

比伐蘆定(Bivalirudin)源于水蛭素衍生物，是一種由20個氨基酸組成的合成短肽，是特異的、可逆的、直接凝血酶抑制劑，通過特異性結合于凝血酶催化位點的陰離子結合部位直接抑制凝血酶活性。其作用可逆而短暫。早期的臨床研究顯示：比伐蘆定抗凝治療效果確切，且出血事件的發生率較低，和傳統的肝素抗凝治療相比使用更為安全。

比伐蘆定主要以凍干制劑的形式應用于臨床。由于比伐蘆定原料藥對熱敏感，對酸堿敏感，制備過程中極不穩定，因此在料液的配制和產品的干燥過程中要嚴格控制制備條件。US7582727、US7985733記載了比伐蘆定干燥前溶液的配制方法，并且凍干為優選的除去溶劑的方法，因其在整個制劑制備的過程中避免了高溫。US7803762記載了降解雜質A(Asp⁹-比伐蘆定)和其他一些主要雜質的產生機理，其主要通過水解的方式產生。

發明內容

本發明的目的在于提供一種包含比伐蘆定的藥物組合物，該組合物穩定性優異。

本發明一方面提供了一種固體形式的比伐蘆定藥物組合物，其包含比伐蘆定和賦形劑，所述賦形劑包含氨基酸。

所述的氨基酸是含有至少一個羧酸基團[-C(＝O)OH]和至少一個伯氨基或仲氨基[-NH₂或-RNH，其中-R是除了-H以外的基團]，但不含仲酰胺基[-C(＝O)-NH-]的氨基酸。例如，可以是丙氨酸、4-氨基丁酸、3-氨基戊酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、甲基賴氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。

在某些實施方式中，所述的氨基酸為堿性氨基酸，優選精氨酸、賴氨酸和組氨酸，更優選精氨酸。

在某些實施方式中，所述氨基酸用于阻止水解雜質的生成。

本發明另一方面提供了一種比伐蘆定藥物組合物，其包含比伐蘆定和賦形劑，其中所述的賦形劑選自氨基酸，糖類，高分子聚合糖，環糊精，無機鹽中的的一種或多種，優選精氨酸、組氨酸、賴氨酸、甘氨酸、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖、肌醇、羥乙基淀粉、PEG、右旋糖酐、磺丁基-β-環糊精、氯化鈉，更優選肌醇、蔗糖、葡萄糖、組氨酸、賴氨酸和精氨酸中的一種或多種，最優選蔗糖、葡萄糖、組氨酸、賴氨酸或精氨酸，其特征在于，所述藥物組合物通過噴霧干燥制備得到。

比伐蘆定與賦形劑的重量比可以是1:0.1～1:20，優選1:0.1～1:15，更優選1：0.5～1:10。

所述比伐蘆定的含量可以是基于組合物總重量計的1％-90％。

所述賦形劑的含量可以是基于組合物總重量計的0.5％-70％。

在某些實施方式中，所述的藥物組合物還可包含pH調節劑。所述pH調節劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸等。

在某些實施方式中，所述的藥物組合物重構或復溶為水或生理鹽水的pH值為4.0-7.0，優選4.5-6.5。

在某些實施方式中，所述的藥物組合物為固體形式，優選粉末，更優選無菌粉末。

術語“噴霧干燥”是指采用高速氣流將液體混合物打斷形成小液滴(霧化)，以及在噴霧干燥室內(或設備內)混合物快速去除溶劑的過程。