[發明專利]新的抗菌的4,6-二取代的2,5-二脫氧曲霉素氨基糖苷類抗生素的3″-衍生物

在審

• 申請號: 201980091230.4
• 申請日: 2019-12-05
• 公開（公告）號: CN113710682A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 安德烈亞斯·亞力山大·巴斯蒂安;瑪麗亞·巴斯蒂安
• 申請（專利權）人: 愛及雷比奧提克斯私人有限公司
• 主分類號: C07H15/234
• 分類號: C07H15/234;A61K31/7036;A61P31/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠;張育唐

1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中

(i)R¹選自由H、甲基、乙基、直鏈或支鏈C_3-6烷基、C_3-6環烷基、

所組成的群組，其中，*是與式(I)中R¹所連接的N原子的連接點；

(ii)R²選自由H、甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、鹵素、羥基、-OCH₃、-OEt、-OCH₂F、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-NHCH₂F、-NHCF₃、及-NHQ，所組成的群組；

其中當R²為乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-OEt、-NHEt或-N(Et)₂時，所述R²基團中的烷基和環烷基部分可任選被一個或多個獨立選自由鹵素、羥基、-OCH₃、-OEt、-NH₂、-NHCH₃、-NHEt、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、及-NHQ，所組成的群組的取代基取代；條件是當R²為-OEt、-NHEt或-N(Et)₂時，將所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基團的Et基團連接到所述-OEt、-NHEt或-N(Et)₂基團的O或N原子的碳原子僅可被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代。

(iii)R³選自由H、鹵素、羥基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6環烷基、-OCH₂C_3-6環烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂F、-NHCF₃、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(C_3-8烷基)₂、及-NHQ，所組成的群組；

其中當R³為-OEt、-OC_3-8烷基、-OC_3-6環烷基、-OCH₂C_3-6環烷基、-NHEt、-NHC_3-8烷基、-N(Et)₂、-N(C_3-8烷基)₂時，所述R³基團中的烷基和環烷基部分可任選被一個或多個獨立選自由鹵素、羥基、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所組成的群組的取代基取代；條件是直接鍵合到每個所述R³基團中的O或N原子上的每個所述R³基團中的碳原子可僅被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代；且

其中當R³為-OCH₃或-NHCH₃時，其在所述-OCH₃或-NHCH₃基團的CH₃部分上可任選地被任選取代的苯基；任選取代的5元雜芳基；任選取代的6元雜芳基；任選取代的含有1個選自O、N和S的雜原子的4元非芳族雜環烷基；任選取代的含有1或2個選自O、N和s的雜原子的5元非芳族雜環烷基；或任選取代的含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子的6元非芳族雜環烷基，所取代；

(iv)R⁴選自由H、甲基、乙基、-CH₂F、-CF₃、直鏈或支鏈C_3-6烷基、取代的直鏈C_2-6烷基、取代的支鏈C_3-6烷基、任選取代的C_3-6環烷基、任選取代的-CH₂C_3-6環烷基、甲?；?、任選取代的苯基、任選取代的5或6元雜芳基、

所組成的群組，其中，*是與式(I)中R⁴所連接的N原子的連接點，且其中

當R⁴為取代的直鏈C_2-6烷基、取代的支鏈C_3-6烷基、取代的C_3-6環烷基、或取代的-CH₂C_3-6環烷基時，其被一個或多個獨立選自由鹵素、羥基、-OCH₃、-OC_2-4烷基、-NH₂、-NHCH₃、-NHC_2-4烷基、-N(CH₃)₂、-N(C_2-4烷基)₂、及-NHQ，所組成的群組的取代基取代；條件是直接鍵合到與式(I)的結構中R⁴連接的N原子上的所述R⁴基團的碳原子可僅被一個或多個獨立選自鹵素的取代基取代；

(v)R⁵選自由H；甲基；-CH₂F；-CF₃；乙基；直鏈或支鏈C_3-8烷基；取代的直鏈C_2-8烷基；取代的支鏈C_3-8烷基；任選取代的C_3-6環烷基；任選取代的-CH₂C_3-6環烷基；任選取代的苯基；任選取代的5元雜芳基；任選取代的6元雜芳基；任選取代的含有1個選自O、N和S的雜原子的4元非芳族雜環烷基；任選取代的含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5元非芳族雜環烷基；任選取代的含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子的6元非芳族雜環烷基；-C(＝NH)NH₂；-C(＝NR⁷)NH₂；-C(＝NH)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NHR⁸；-C(＝NR⁷)NR⁸R⁹；以及

-X-Z，所組成的群組，其中

X選自由亞甲基、亞乙基、直鏈、或支鏈C_3-8亞烷基，所組成的群組；其各自除了與Z連接外，還可任選被一個或多個獨立選自由甲基、-CH₂F、-CF₃、乙基、直鏈或支鏈C_3-6烷基、鹵素、-OH、-OCH₃、-OCH₂F、-OCF₃、-OC_2-6烷基、-NH₂、-NHQ、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CO₂C_2-6烷基、-OCOCH₃、-OCOC_2-6烷基、-CN、-CONHR¹²、-CONR¹²R¹³、-NHCOCH₃、-NHCOC_2-6烷基、-NR¹⁴COCH₃、及-NR¹⁵COC_2-6烷基，所組成的群組的取代基取代；條件是將其連接到式(1)結構中R⁵所連接的N原子上的所述x基團的原子不能直接連接到另外的O或N原子上；

且

Z選自由任選取代的苯基；任選取代的5元雜芳基；任選取代的6元雜芳基；任選取代的含有1個選自O、N和S的雜原子的4元非芳族雜環烷基；任選取代的含有1或2個選自O、N和S的雜原子的5元非芳族雜環烷基；任選取代的含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子的6元非芳族雜環烷基；任選取代的C_3-6環烷基，所組成的群組；

其中R⁷至R¹⁵中的每一個獨立選自由H、甲基、乙基、C_3-6烷基、及C_3-6環烷基，所組成的群組；

(vi)R⁶為OH或NH₂；

(vii)條件是對于所有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，當在式(I)結構中，將其連接到它與R³都連接到的四氫吡喃環的R²的原子是O或N原子時，將其連接到所述四氫吡喃環的R³的原子不能是O或N原子；條件是當在式(I)的結構中，將其連接到它與R²都連接到的四氫吡喃環上的R³的原子是O或N原子時，將其連接到所述四氫吡喃環上的R²的原子不能是O或N原子；且

(viii)其中對于所公開的每一組

m＝0、1、2、3、4、或5；

n＝1或2；

p＝0、1、或2；

q＝1、2、3、4、或5；

r＝1、2、3、或4；且

(ix)其中關于所有上述取代基和含有Q部分的基團，Q是其中，*是與Q所連接的N原子的連接點。