[發明專利]通過施用糖皮質激素受體調節劑治療庫欣綜合征中的高凝血病

在審

• 申請號: 201980084234.X
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113194957A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 安德里亞斯·G·莫賴蒂斯
• 申請（專利權）人: 科塞普特治療公司
• 主分類號: A61K31/567
• 分類號: A61K31/567;A61K31/4745;A61K45/06;A61P7/00;A61P7/02;G01N33/86
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本文公開了用于在具有升高的發生高凝血病風險的庫欣綜合征患者中預防高凝血病、降低發生高凝血病的風險以及治療高凝血病的新方法。所述方法還可用于預防深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和靜脈血栓栓塞(VTE)，降低發生深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和靜脈血栓栓塞(VTE)的風險以及治療深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和靜脈血栓栓塞(VTE)；以及治療炎性狀態。所述方法包括：將雜芳基?酮稠合的氮雜萘烷糖皮質激素受體調節劑(HKGRM)施用至處于發生高凝血病風險的庫欣綜合征患者，從而治療高凝血病。預防庫欣綜合征患者中DVT、PR或VTE，降低庫欣綜合征患者中發生DVT、PR或VTE的風險以及治療庫欣綜合征患者中DVT、PR或VTE的方法包括向所述患者施用HKGRM。暴露和隨后減輕炎性狀態的方法包括向庫欣綜合征患者施用有效量的HKGRM，以有效地先增加所述患者的炎性癥狀，然后隨后減輕所述患者的所述炎性癥狀。

相關申請的交叉引用

本申請要求2018年12月21日提交的美國專利申請62/784,270的權益和優先權，所述美國專利申請的內容在此通過引用以其整體并入。

背景

血液的凝固是健康所需的重要能力，對于傷口修復、避免出血和其它原因是至關重要的。缺少或缺乏負責凝血的一個或多個因子是血友病(一種嚴重的遺傳性病癥)的原因。然而，血液高凝狀態(血液凝固的傾向過度)可導致顯著的，有時威脅生命的病況，包括靜脈內和動脈內血凝塊(血栓)，其可導致栓塞和中風(當栓塞停留在腦脈管系統中時，發生中風，切斷對凝塊下游腦部區域的血液供應)。在深靜脈中，通常在腿中形成或存在血栓，盡管這種血栓也可以在上肢中形成，被稱為深靜脈血栓形成(DVT)。肺栓塞(PE)是由肺動脈或其分支的阻塞引起的；這種栓塞通常由最初形成在深靜脈中的血栓引起。DVT和PE的組合被稱為靜脈血栓栓塞(VTE)，并且是一種嚴重的病況。庫欣綜合征是一種其中可以表現出過度凝血的病癥。

皮質醇增多癥，通常被稱為庫欣綜合征，是由應激激素皮質醇的過度活性引起的。當庫欣綜合征由糖皮質激素(GC)藥物的施用引起時，它被稱為“外源性庫欣綜合征”；患者產生過量皮質醇的情況被稱為“內源性庫欣綜合征”。內源性庫欣綜合征通常由垂體腫瘤(通常為腺瘤)引起，然后被稱為庫欣病。由皮質醇的非垂體來源引起的內源性庫欣綜合征的情況被稱為“異位庫欣綜合征”。內源性庫欣綜合征是最常見的影響20-50歲成人的孤兒疾病。在美國，估計有20,000名患者患有庫欣綜合征，每年診斷出約3,000名新患者。癥狀多樣，但大多數人經歷一種或多種以下表現：高血糖(高血糖癥)、糖尿病、高血壓、上身肥胖、圓臉、頸部周圍脂肪增加、手臂和腿部變細、容易瘀傷、面部多血癥、痤瘡、全身紅紫色條紋、嚴重疲勞和肌肉無力。易怒、焦慮、認知障礙和抑郁癥也是常見的。庫欣綜合征可影響體內的每個器官系統，并且如果沒有有效治療，則可能是致命的。庫欣綜合征患者的一個死亡原因是由與綜合征相關的高凝血病引起的栓塞。高凝血病與動脈血栓形成或靜脈血栓栓塞(VTE)(包括肺栓塞和深靜脈血栓形成)相關并且可導致動脈血栓形成或靜脈血栓栓塞(VTE)(包括肺栓塞和深靜脈血栓形成)。這種栓塞可能發生并且通常是致命的。中風是由于高凝血病引起的栓塞的另一種常見結果。

庫欣綜合征患者可以通過手術治療以盡可能多地去除過量皮質醇的來源，以及通過其它手段治療。庫欣綜合征患者可以接受醫藥治療，如通過施用糖皮質激素受體調節劑，如米非司酮，以減少或阻斷過量皮質醇的作用(參見，例如，美國專利9,943,526；美國專利9,956,216，這兩個專利在此通過引用以其整體并入)。然而，庫欣綜合征患者經歷的高凝血病通常在針對庫欣綜合征的手術之后持續存在。凝血因子因子VIII和血管性血友病因子在手術之后一個月增加，并花費6個月或更長時間下降到手術前發現的水平以下(Casonato等人,Blood Coagulation and Fibrinolysis 10(3):145-151(1999))。

因此，本領域中缺乏并且需要用于治療庫欣綜合征患者以降低發生高凝血病、DVT、PE、VTE或其它栓塞病癥的風險的方法。

概述