[發明專利]制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰的方法

在審

• 申請號: 201980073650.X
• 申請日: 2019-11-08
• 公開（公告）號: CN113166042A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: E·昆普萊寧;I·萊蒂寧;J·皮斯蒂寧
• 申請（專利權）人: 奧賴恩公司
• 主分類號: C07C255/53
• 分類號: C07C255/53;C07C251/36;C07C255/55
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本公開涉及制備4,5?二羥基?2?(4?甲基芐基)間苯二氰的方法，涉及化合物2?甲氧基?5?(4?甲基芐基)苯酚、(3?羥基?4?甲氧基苯基)(對甲苯基)甲酮、2?氯乙酸2?甲氧基?5?(4?甲基芐基)苯酯、4?甲基苯甲酰氯、2?氯乙酸2?甲氧基苯酯或2?甲氧基苯酚在制備4,5?二羥基?2?(4?甲基芐基)間苯二氰中的用途，涉及化合物4?羥基?5?甲氧基?2?(4?甲基芐基)間苯二醛二肟或4?羥基?5?甲氧基?2?(4?甲基芐基)間苯二醛及其在制備4,5?二羥基?2?(4?甲基芐基)間苯二氰中的用途，4,5?二羥基?2?(4?甲基芐基)間苯二氰是COMT抑制劑。

技術領域

本公開涉及制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰的方法，涉及化合物2-甲氧基-5-(4-甲基芐基)苯酚、(3-羥基-4-甲氧基苯基)(對甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰中的用途，并且涉及化合物4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基芐基)間苯二醛二肟或4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基芐基)間苯二醛及其在制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰中的用途。4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰是兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。

發明背景

式(1A)的化合物4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰已經在WO2013/175053中公開。

4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰是COMT抑制劑。COMT抑制劑作為左旋多巴治療的輔助劑已經顯示出在治療帕金森病的臨床應用中是有效的。COMT抑制劑也被指出可用于治療例如高血壓、心力衰竭和抑郁(US 5446194)，以及用于預防糖尿病性血管功能障礙的抑制劑(WO 98/27973)。COMT抑制劑也被公開用于治療或控制疼痛(WO 01/68083)以及用于治療不寧腿綜合征(RLS)，其也被稱為Ekbom綜合征(WO 2006/051154)。

方案1中描述的制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰的方法已經在WO2013/175053中公開。

方案1

在方案1中，HMTA、AcOH、rt、AcONa、Ac₂O、Pd(dppf)Cl₂、EtOH、MeCN、MeOH和PhMe分別是六亞甲基四胺、乙酸、室溫、乙酸鈉、乙酸酐、(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀、乙醇、乙腈、甲醇和甲苯。

方案1中描述的方法具有幾個缺點。該方法涉及使用同相的鈀催化劑。這產生了殘留的鈀并且催化劑難以回收。大量原料2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛的商業可獲得性有限。通過用溴溴化4-羥基-3-甲氧基苯甲醛可以制備2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛。然而，在大規模生產中使用溴是不希望的。

發明概述

本公開提供了制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰或其藥學上可接受的鹽的方法，通過將4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基芐基)間苯二醛二肟轉化為4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰，并且任選將4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰轉化為其藥學上可接受的鹽進行。

本公開還提供了化合物2-甲氧基-5-(4-甲基芐基)苯酚、(3-羥基-4-甲氧基苯基)(對甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰中的用途。

本公開還提供了化合物4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基芐基)間苯二醛二肟或4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基芐基)間苯二醛及其在制備4,5-二羥基-2-(4-甲基芐基)間苯二氰中的用途。