[發明專利]抑制B型肝炎病毒復制及B型肝炎表面抗原分泌的方法

在審

• 申請號: 201980053381.0
• 申請日: 2019-08-09
• 公開（公告）號: CN112955170A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 呂衍達;黃品諺;張家鳴;蔡宜芳;李文機;張惠玲
• 申請（專利權）人: 先知生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/29;A61K39/42;C12P21/08;A61K38/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶啟長;韋東

一種用于治療B型肝炎病毒(HBV)感染的藥物組合物包括有效量的針對CD11b的抗體或其結合片段。一種用于治療B型肝炎病毒感染的方法包括向有需要的個體施予針對CD11b的抗體。與CD11b結合的抗CD11b抗體可觸發如通過以下觀測結果所證明的免疫刺激性反應：CD11b+外周血液單核細胞(PBMC)中MHC II及CD86的表面表達增加；血液中B型肝炎表面抗原(HBsAg)及HBV DNA的水平受到抑制；及HBV自肝臟的清除加速。

技術領域

本發明涉及肝臟免疫療法領域，尤其涉及B型肝炎病毒感染的免疫清除領域。

背景技術

B型肝炎病毒(HBV)為引起急性及慢性肝炎及肝細胞癌(HCC)的主要人類病原體。盡管可獲得有效的HBV疫苗，但估計全球超過2.4億人長期感染HBV。未經治療個體充當病毒攜帶者且具有罹患硬化及HCC的高風險。涉及聚乙二醇化干擾素及核苷(核苷酸)類似物(拉米夫定、阿丹弗(adefovir)、因提弗(entecavir)及田諾弗(tenofovir)等)的用于慢性B型肝炎的治療方案可抑制HBV DNA復制。然而，僅約3％-7％經聚乙二醇化干擾素治療的患者及1％-12％經核苷(核苷酸)類似物治療的患者顯示出持續反應。此外，經核苷(核苷酸)類似物治療可誘導耐藥性HBV變體。因此，需要探索用于治療慢性HBV感染的其他治療性策略。

肝臟為身體內最大的內部器官，負責解毒、代謝活性及養分儲存。此外，肝臟為具有獨特性能的免疫器官，這些獨特性能包括主要的先天性免疫、較低的適應性免疫及誘導免疫耐受性。因此，肝臟通常不能施加有效的免疫反應以清除許多重要病原體，諸如B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、或瘧疾。這些病原體可避開免疫監視且在肝微環境中保持持續性感染。逆轉肝臟的免疫耐受性對于完全清除持續性感染至關重要。

CD11b為表達于肝免疫細胞的表面上的I型跨膜糖蛋白，這些肝免疫細胞包括庫弗細胞(Kupffer cell)(肝臟常駐巨噬細胞)、樹突狀細胞(DC)、骨髓衍生的抑制細胞(MDSC)、自然殺手細胞(NK)、及B細胞和T細胞的子集。CD11b也稱為整合素αM(ITGAM)，它與其β-鏈搭配物CD18非共價結合以形成功能性整合素異二聚體CD11b/CD18。CD11b/CD18也稱為巨噬細胞-1抗原(Mac-1)或補體受體3(CR3)，其通過調節細胞粘著、遷移、趨化性、及噬菌作用而介導發炎。

近期研究已顯示，活化的CD11b通過泛素介導的MyD88及TRIF的降解來負調控TLR信號傳導(C.Han等人,Nat.Immunol.,2010,11(8):734-42)。活化的CD11b也負調控DC功能以抑制T細胞活化且負調控B細胞受體(BCR)信號傳導以維持B細胞耐受性。

發明內容

本發明是關于基于結合肝骨髓及淋巴免疫細胞群體上的CD11b調節免疫反應的方法。具體地，用抗CD11b抗體與CD11b結合觸發具有以下作用中的一或多種的免疫刺激環境：增加CD11b+外周血液單核細胞(PBMC)上MHC II及CD86的表面表達；抑制血液中B型肝炎表面抗原(HBsAg)及HBV DNA的水平；及加速HBV自肝臟清除。

本發明一方面涉及一種用于治療B型肝炎病毒感染的藥物組合物。根據本發明的一種實施方式的藥物組合物包含有效量的抗CD11b的抗體或其結合片段。有效量為將產生所需作用的量。本領域技術人員將理解，有效量將取決于患者的病況、年齡、性別等且有效量可無需過度實驗使用常規技能即可確定。來自抗體的結合片段可包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；雙功能抗體；直鏈抗體；單鏈抗體分子(scFv)；及自抗體片段形成的多特異性抗體。