[發明專利]乙酰輔酶A羧化酶2反義寡核苷酸

在審

• 申請號: 201980053079.5
• 申請日: 2019-08-05
• 公開（公告）號: CN112566922A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 韓璿瑛;成基浩;洪銘涍;姜多映;許情奭;張降愿
• 申請（專利權）人: 奧利通公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61P17/00;A61Q19/08;A61K38/00;C12N15/113;A61K8/64
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王健;林曉紅

本發明提供了靶向人ACC2前體mRNA“外顯子12”的5’剪接位點的肽核酸衍生物。本發明的肽核酸衍生物在細胞中強烈誘導人ACC2 mRNA的剪接變體，并且對于治療與人ACC2蛋白相關的皮膚衰老狀況或病癥非常有用。

技術領域

本發明涉及肽核酸衍生物，其互補地靶向人乙酰輔酶A羧化酶2前體mRNA(pre-mRNA)，以改善由乙酰輔酶A羧化酶2介導的皮膚衰老。

背景技術

由于衰老的跡象在皮膚中最明顯，因此皮膚衰老受到了相當的關注。皮膚衰老始于20多歲中期或后期，皮膚中的膠原蛋白和彈性蛋白減少，導致皮膚干燥及彈性低以及甚至導致皺紋。肥胖是一種炎癥反應，由體內脂肪過多沉積引起的血液循環下降所致。血管上的內部脂肪抑制血液循環和各種激素的分泌，從而促進包括皮膚在內的整個機體的衰老。從這個意義上講，與肥胖有關的健康狀況和疾病必須監控，以使皮膚健康美麗。

脂肪酸的生物合成和降解根據生理條件被很好調節，以滿足機體需求。乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是一種生物素依賴性酶，其催化乙酰輔酶A的羧化反應生成丙二酰輔酶A，這是脂肪酸生物合成第一階段的限速步驟。

ACC具有以兩種方式控制脂肪酸代謝的功能。ACC的最重要功能是提供丙二酰輔酶A底物，作為處于其活性狀態的新組成部分用于脂肪酸生物合成。另一個功能是通過抑制脂肪酸的酰基轉移來阻斷線粒體中脂肪酸的氧化。

在人類中表達ACC的兩種主要同工型，即乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1，ACACA，乙酰輔酶A羧化酶α)和乙酰輔酶A羧化酶2(ACC2，ACACB，乙酰輔酶A羧化酶β)。兩種ACC具有彼此不同功能，即ACC1維持脂肪酸合成調控，而ACC2主要調控脂肪酸氧化。

調控脂肪酸生物合成和氧化的ACC是許多疾病的潛在治療靶，例如利用細菌和人ACC結構差異的新型抗生素，糖尿病和肥胖的代謝綜合征，脂肪生成相關癌細胞生長抑制劑等[Recent Patents Cardiovasc.Drug Discov.Vol 2,162-80(2007)；PLoS One Vol 12,e0169566(2017)]。

其中，在ACC2^-/-突變小鼠上的一項研究引起了很多關注，其中ACC2缺陷小鼠的脂肪水平更低，脂肪酸氧化速率更高，盡管進食量增加，但體重減輕或保持不變，并且患糖尿病的風險降低[Science Vol 291,2613-6(2001)]。這些結果表明ACC2抑制劑可能對肥胖和糖尿病具有治療作用。另外，對皮膚的抑制劑治療可以預期產生脫脂效果，并最終防止皮膚肥胖和改善皮膚衰老。

考慮到肥胖在皮膚衰老過程中的重要性，基于ACC2表達機制開發可改善和預防皮膚衰老狀況的ACC2抑制劑或藥物或化妝品是非常令人感興趣和必要的。

前體mRNA：遺傳信息攜帶在DNA(2-脫氧核糖核酸)上。DNA在細胞核中被轉錄以產生前體mRNA(前體信使核糖核酸)。哺乳動物前體mRNA通常由外顯子和內含子組成，外顯子和內含子以下圖所示方式相互連接。外顯子和內含子的編號如下圖所示。

[前體mRNA結構]

前體mRNA的剪接：通過統稱作“剪接”的一系列復雜反應，在內含子缺失后，前體mRNA被加工成mRNA，如下圖所示[Ann.Rev.Biochem.72(1),291-336(2003)；NatureRev.Mol.Cell Biol.6(5),386-398(2005)；Nature Rev.Mol.Cell Biol.15(2),108-121(2014)]。