[發(fā)明專利]JAK激酶抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980052669.6
• 申請日: 2019-09-11
• 公開（公告）號: CN112533606B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐蜜;鄧智臨;廖成;楊昌永;張連山
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;徐婕超

JAK激酶抑制劑與人表皮生長因子受體EGFR抑制劑聯(lián)合在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

本申請要求申請日為2018年9月12日的中國專利申請CN201811060976.2的優(yōu)先權(quán)。本申請引用上述中國專利申請的全文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及JAK激酶抑制劑與人表皮生長因子受體抑制劑(EGFRi)聯(lián)合在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的85％，約75％的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。對于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者選擇合適的系統(tǒng)性治療方式仍在臨床上存在很大的需求。NSCLC又可分為鱗狀細(xì)胞癌與非鱗狀細(xì)胞癌。非鱗狀細(xì)胞癌包括腺癌、大細(xì)胞癌及其他亞型細(xì)胞癌。非鱗狀細(xì)胞癌患者再按照有無驅(qū)動突變基因(EGFR突變或ALK基因重排)進(jìn)一步分類。

EGFR(Epidermal?Growth?Factor?Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因子(EGF)的結(jié)合，EGFR在細(xì)胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活細(xì)胞內(nèi)多個(gè)下游的信號通路。這些細(xì)胞內(nèi)信號通路在細(xì)胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導(dǎo)通路失調(diào)，包括配體及受體的表達(dá)增高、EGFR基因擴(kuò)增以及突變等，可促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，并在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管形成中起重要作用。EGFR的過度表達(dá)已在許多人類惡性疾病中報(bào)道，包括膀胱癌、腦腫瘤、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和腎臟癌。在許多情況下，EGFR的過度表達(dá)與患者的預(yù)后不良有關(guān)。

Janus激酶(JAK)是一類酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個(gè)成員。JAKs在多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。JAK1、JAK2及TYK2廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，而JAK3主要分布于淋巴細(xì)胞中。JAK3能與細(xì)胞因子受體共有的γ鏈(Fcγ)特異性非共價(jià)結(jié)合，JAK1則與beta鏈相結(jié)合，兩者共同為為IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15細(xì)胞因子所激活。JAK2在促紅細(xì)胞生成素(EPO)信號通路中起到重要作用，包括促紅細(xì)胞分化和激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(Signal?Transducer?and?Activator?of?Transcription，STAT)。

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是蛋白質(zhì)之間的相互作用的細(xì)胞中的一個(gè)鏈，并參與例如進(jìn)程免疫，細(xì)胞分裂，細(xì)胞死亡和腫瘤形成。該途徑將信息從細(xì)胞外的化學(xué)信號傳遞到細(xì)胞核，從而通過稱為轉(zhuǎn)錄的過程激活基因。JAK-STAT信號傳導(dǎo)有三個(gè)關(guān)鍵部分：Janus激酶(JAK)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄蛋白激活因子(STATs)，以及受體(結(jié)合化學(xué)信號)。破壞的JAK-STAT信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致多種疾病，例如皮膚病，癌癥和影響免疫系統(tǒng)的病癥(Science.296(5573)：1653-5)。由于JAK-STAT信號傳導(dǎo)可以允許參與細(xì)胞分裂的基因的轉(zhuǎn)錄，過量JAK-STAT信號傳導(dǎo)的一個(gè)潛在影響是癌癥形成。高水平的STAT激活與癌癥有關(guān)，特別是，大量的STAT3和STAT5激活主要與更危險(xiǎn)的腫瘤相關(guān)(British?Journal?of?Cancer.113(3)：365-371.)。越來越多的證據(jù)表明，通過JAK-STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子)途徑發(fā)出信號可能是EGFR突變NSCLC患者對EGFR?TKI治療耐藥的一個(gè)因素。因此，阻斷JAK和EGFR活性可以在一些患者中提供改善的靶向治療益處。

現(xiàn)有技術(shù)公開了一些CDK激酶抑制劑與EGFR激酶抑制劑的聯(lián)用，具體的，文獻(xiàn)Synergistic?anti-tumor?effect?of?combined?inhibition?of?EGFR?and?JAK/STAT3pathways?in?human?ovarian?cancer中公開一種JAK2抑制劑AZD1480聯(lián)用吉非替尼對于卵巢癌治療表現(xiàn)出協(xié)同效果。