[發明專利]具有CDC7抑制劑的藥物組合物

有效

• 申請號: 201980051478.8
• 申請日: 2019-07-18
• 公開（公告）號: CN112512511B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 高翊杰
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4985
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 袁志明

本公開涉及包含化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物的藥物組合物。所述藥物組合物可包含微晶纖維素例如硅化微晶纖維素作為可壓縮填充物。所述藥物組合物可通過包括干法制粒過程的方法來生產。所述藥物組合物可包含大于1∶1的化合物1原料藥與顆粒內可壓縮填充物的重量比。

技術領域

本公開涉及包含化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物的藥物組合物。

背景技術

Cdc7是進化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并且在起始DNA復制方面起重要作用(EMBO?J.1999，18(20)，第5703-5713頁)。Cdc7的激酶活性通過與其活化配偶體結合來控制。從G1期的后期到S期，Cdc7與Dbf4(也稱為ASK)形成復合物，并且將Cdc7底物磷酸化，以控制從G1期到S期的轉變(J?Cell?Physiol.2002，190(3)，第287-296頁)。此外，最近的研究報道了Cdc7在DNA復制和DNA損傷信號傳導通路中均起重要作用(Oncogene.2008，27(24)，第3475-3482頁)。

作為癌癥治療中有吸引力的靶標，Cdc7激酶已受到關注。在諸如乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌等的臨床腫瘤以及許多癌細胞系中觀察到Cdc7的超表達(Neoplasia.2008，10(9)，第920-931頁)。在一些癌細胞系中，發現活化因子Dbf4的染色體拷貝數增加。有趣的是，癌細胞系和未轉化的成纖維細胞系對使用siRNA抑制Cdc7表達顯示出不同的應答。使用siRNA抑制Cdc7表達造成癌細胞系中的S期停滯并誘導凋亡，而在正常細胞中，它以p53活性依賴性方式誘導G1期停滯(Cancer?Res.2004，64(19)，第7110-7116頁)。此外，Cdc7激酶在復制壓力下在細胞中被活化，并且由羥基脲和依托泊苷誘導的凋亡在Cdc7下調的細胞中增加(JBiol?Chem.2007，282(1)，第208-215頁)。因此，以單一劑或與其他化療劑組合的形式，Cdc7抑制劑可用于選擇性癌癥治療。

發明內容

在一個方面中，本公開提供了一種片劑，其包含化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物

以及可壓縮填充物。

在一些實施方案中，可壓縮填充物是以片劑的顆粒內組分的形式存在的顆粒內可壓縮填充物。

在一些實施方案中，化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物與顆粒內可壓縮填充物的重量比大于1∶1。

在一些實施方案中，化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物與顆粒內可壓縮填充物的重量比為約2∶1至約10∶1。

在一些實施方案中，化合物1和/或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或水合物與顆粒內可壓縮填充物的重量比為約3∶1至約6∶1。

在一些實施方案中，顆粒內可壓縮填充物的存在量為按片劑的重量計約2重量％至約15重量％。

在一些實施方案中，顆粒內可壓縮填充物的存在量為按片劑的重量計約3重量％至約10重量％。

在一些實施方案中，可壓縮填充物是微晶纖維素(MCC)。

在一些實施方案中，MCC是硅化MCC(SMCC)。

在一些實施方案中，片劑通過包括干法制粒過程的方法來生產。

在一些實施方案中，片劑還包含約5重量％至約20重量％的低壓縮性填充物。

在一些實施方案中，低壓縮性填充物是甘露醇。

在一些實施方案中，片劑還包含約0.25重量％至約2重量％的粘合劑。