[發明專利]可口服給藥并具有緩釋作用的藥物劑型

在審

• 申請號: 201980048634.5
• 申請日: 2019-07-19
• 公開（公告）號: CN112469398A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: A·斯特羅耶;C·洛拜克;P·謝爾諾;T·雅各布
• 申請（專利權）人: 拜耳公司;拜耳醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/192;A61K31/196;A61P3/10;A61P7/02;A61P9/00;A61P19/08;A61P25/28
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;郭丹

本發明涉及藥物劑型，其可口服給藥并具有緩釋作用，以及包含(3S)?3?(4?氯?3?{[(2S,3R)?2?(4?氯苯基)?4,4,4?三氟?3?甲基丁酰基]氨基}苯基)?3?環丙基丙酸，并涉及制備所述劑型的方法以及其用于治療和/或預防疾病的用途，特別是用于治療和/或預防心臟病癥、腎臟病癥、肺病癥和眼病癥、中樞神經系統病癥、纖維化和炎性病癥以及代謝性病癥。

本發明涉及包含(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁?；鵠氨基}苯基)-3-環丙基丙酸的口服給藥的緩釋藥物劑型，并涉及制備所述劑型的方法以及其用于治療和/或預防疾病的用途，特別是用于治療和/或預防心臟病癥、腎臟病癥、肺病癥和眼病癥、中樞神經系統病癥、纖維化和炎性病癥以及代謝性病癥。

WO 2012/139888在實施例22中公開了式(I)的化合物(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁?；鵠氨基}苯基)-3-環丙基丙酸及其制法

式(I)的化合物用作可溶性鳥苷酸環化酶的活化劑。該文件還公開了所述化學化合物通常可轉化為片劑、口服給藥的懸浮液和口服給藥的溶液。這些藥物劑型僅僅是快速釋放的藥物組合物。

對于需要長期治療的疾病或需要長期預防的疾病，期望使藥物的服用頻率盡可能低。這不僅對患者更方便，而且還通過減少不規律服用的弊端而提高治療可靠性。通過活性成分從劑型中的緩釋來延長治療有效血漿水平，可以實現所需的服用頻率降低，例如從每天兩次給藥到每天一次給藥。

此外，在服用具有緩釋的活性成分的劑型后，可以通過平滑血漿水平時間曲線來減少副作用。通過最小化峰谷比，即通過避免高血漿活性成分濃度——在快速釋放藥物形式給藥后經常觀察到——可以減少與濃度峰相關的不良副作用的發生。因此，應開發一種緩釋藥物形式。為此選擇滲透釋放系統，以確保在可變的預定時間段內均勻、持久和完全釋放活性成分所需的特性。與其他延遲釋放藥物輸送系統相比，滲透釋放系統的特征在于，例如，可以通過調節殼的厚度靈活地調節釋放曲線(Kaushal,A.M.,Garg,S.An Update onOsmotic Drug Delivery Patents.Pharmaceutical Technology.2003.13(1):8-97)。

滲透釋放系統也稱為胃腸治療系統(GITS)或口服滲透系統(OROS)。活性成分的持久且均勻的釋放受滲透壓控制。

滲透釋放系統可分為單室系統(基本滲透泵)和雙室系統(推拉系統)。

在單室系統中，將一種或多種滲透活性物質與活性成分混合并壓制成核。這些核被具有至少一個孔的半透膜包圍。這種半透膜(在下文中稱為殼)對于核的成分是不可滲透的，但是允許水通過滲透作用從外部進入。然后，滲透進來的水通過形成的滲透壓從殼中的一個或多個孔中釋放出溶解或懸浮形式的活性成分?；钚猿煞值目傖尫藕歪尫潘俾士赏ㄟ^殼的厚度和孔隙率、核的組成以及孔的數量和大小來很大程度上控制。

在雙室系統中，一個室包含活性成分，而另一個雙室包含滲透活性物質。所述兩個雙室可以由柔性分隔壁分隔。該核同樣被殼包圍，該殼在包含活性成分的室的側面上具有至少一個孔。

下列出版物特別記載了滲透釋放系統的優勢、制劑形貌、使用形式和制備工藝信息：

·Kaushal,A.M.,Garg,S.:“An Update on Osmotic Drug Delivery Patents”,Pharmaceutical Technology 2003,13,8-97；

·Kumar,P.and Mishra,B.:“An Overview of Recent Patents on OralOsmotic Drug Delivery Systems”,Recent Patents on Drug DeliveryFormulation2007,1,236-255；