[發(fā)明專利]新穎的P62配體化合物及包含其的用于預(yù)防、改善或治療蛋白質(zhì)構(gòu)象病的組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980047606.1
• 申請(qǐng)日: 2019-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN112424159A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 權(quán)容兌;池昌勛;斯利尼瓦斯勞·甘尼皮瑟蒂;金希妍;文修蘭;鄭燦勛;鄭宜靜;成基云
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普羅泰克株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07C235/34
• 分類號(hào): C07C235/34;C07C279/12;C07C275/24;A61K31/135;A61K31/165;A61K31/17;A61P25/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 肖軼;龐東成

本發(fā)明涉及一種新穎的p62配體化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或前藥；以及包含其作為活性成分的用于預(yù)防或治療蛋白質(zhì)構(gòu)象病的藥物或食品組合物。根據(jù)本發(fā)明的p62配體化合物可有效地用作通過活化細(xì)胞中的自噬且因此選擇性地消除活體內(nèi)蛋白質(zhì)、細(xì)胞器合聚集體來預(yù)防、改善或治療各種蛋白質(zhì)構(gòu)象病的藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的p62配體化合物及包含其的用于預(yù)防或治療蛋白質(zhì)構(gòu)象病的藥物或食品組合物。

背景技術(shù)

N端規(guī)則路徑為蛋白分解系統(tǒng)，其中蛋白質(zhì)的特定N端殘基充當(dāng)降解信號(hào)(圖1)。N端規(guī)則降解信號(hào)通過包括N端精氨酸(Nt-Arg)、賴氨酸(Nt-Lys)及組氨酸(Nt-His)的I型堿性殘基；以及包括苯丙氨酸(Nt-Phe)、亮氨酸(Nt-Leu)、色氨酸(Nt-Trp)、酪氨酸(Nt-Tyr)及異亮氨酸(Nt-Ile)的II型疏水性殘基來例示。這些N端殘基與特定N識(shí)別子(下文稱作N配體)結(jié)合。

本發(fā)明發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)或克隆了先前已知的N識(shí)別子，即UBR1、UBR2、UBR4及UBR5，并發(fā)現(xiàn)它們利用UBR盒作為底物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(Tasaki,T.等，Mol Cell Biol 25,7120-36(2005))。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，UBR盒與諸如N端精氨酸殘基的I型N端規(guī)則配體(Nt-Arg、Nt-Lys、Nt-His)結(jié)合以識(shí)別底物且將泛素鏈連接至該底物。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)UBR1及UBR2具有在2型N端規(guī)則配體(Nt-Trp、Nt-Phe、Nt-Tyr、Nt-Leu及Nt-Ile)的結(jié)合中起重要作用的N結(jié)構(gòu)域(Sriram,S.M.,Kim,B.Y.Kwon,Y.T.,Nat Rev Mol Cell Biol 12,735-47(2011))。由N識(shí)別子與N端規(guī)則配體之間的結(jié)合產(chǎn)生的泛素化底物被遞送至蛋白酶體，該泛素化底物在其中被降解成短肽。在此過程中，特定N端殘基(Nt-Arg、Nt-His、Nt-Lys、Nt-Trp、Nt-Phe、Nt-Tyr、Nt-Leu、Nt-Leu)為結(jié)合的基本決定因素，因?yàn)镹識(shí)別子提供靶向N端規(guī)則底物所需氫鍵的大部分(Sriram,S.M.Kwon,Y.T.,Nat Struct Mol Biol 17,1164-5(2010))。

若細(xì)胞中折疊不良的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)滯留很長(zhǎng)時(shí)間，則其經(jīng)聚集且阻斷蛋白酶體功能或減少引起細(xì)胞毒素物質(zhì)的其他細(xì)胞功能，且因此錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)由泛素接合酶泛素化并被遞送至蛋白酶體以進(jìn)行降解(Ji,C.H.Kwon,Y.T.,Mol Cells 40,441-449(2017))。在正常細(xì)胞中，此過程是平穩(wěn)的且將由錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)所引起的損傷降至最低，而在衰老神經(jīng)元中，此過程經(jīng)減緩以使得泛素化錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)累積且這些過剩蛋白質(zhì)廢棄物被轉(zhuǎn)換回聚集體(Ciechanover,A.Kwon,Y.T.,Exp Mol Med 47,e147(2015))。此外，患有退行性腦疾病諸如亨廷頓氏病、帕金森氏病、人瘋牛病及葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease)等的患者的神經(jīng)元細(xì)胞甚至在蛋白質(zhì)構(gòu)象病中具有將特定突變蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換成聚集體的較強(qiáng)特性，且因此不通過上文所描述的蛋白酶體降解。其原因在于，由于蛋白酶體具有約13埃的窄內(nèi)徑，因此錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)必須去折疊，而當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)聚集時(shí)，其不會(huì)去折疊。