[發明專利]可活化白介素12多肽及其使用方法

在審

• 申請號: 201980047307.8
• 申請日: 2019-05-14
• 公開（公告）號: CN112654636A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: W·溫斯頓;D·希克林;V·巴斯卡爾;L·葉夫寧;P·博伊爾勒;J·A·薩爾梅隆加西亞;H·布羅德金;H·韋舍;S·J·林;C·塞得-杜根
• 申請（專利權）人: 狼人治療公司
• 主分類號: C07K14/55
• 分類號: C07K14/55;A61K38/00;C07K19/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本公開的特征在于作為感興趣的細胞因子的條件活性變體的融合蛋白。在一個方面，本發明的全長多肽具有降低或最小的細胞因子受體活化活性，即使其含有功能性細胞因子多肽。例如通過裂解將阻斷部分例如空間阻斷多肽按順序連接到所述活性細胞因子的接頭來活化后，所述細胞因子可結合其受體并影響信號傳導。

相關申請

本申請要求2018年5月14日提交的美國臨時申請62/671,225、2018年11月6日提交的美國臨時申請號62/756,504和2018年11月6日提交的美國臨時申請號62/756,515的權益。以上申請的全部教義以引用的方式并入本文。

序列表

本申請含有已以ASCII格式電子版形式提交且特此以引用的方式整體并入的序列表。2019年5月14日創建的所述ASCII拷貝名為105365-0022_SL.txt且大小為232,520字節。

背景技術

從較少定向分化的前體發育成成熟的免疫活性淋巴樣細胞、其后續抗原驅動的免疫應答以及對這些和不必要的自身反應性應答的抑制高度依賴于細胞因子并受其調節，所述細胞因子(包括白介素-2[IL-2]、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)利用共同γ鏈(γc)家族中的受體(Rochman等人,2009)以及包括IL-12、18和23的家族成員。IL-2為Treg細胞的胸腺發育所必要，并且嚴格調節成熟外周Treg和抗原活化的常規T細胞的幾個關鍵方面。由于IL-2在體外具有強大的T細胞生長因子活性，所以已對其進行了廣泛的研究，部分原因是這種活性提供了一種直接增強例如癌癥和AIDS-HIV患者中的免疫力的潛在手段，或提供了一種對抗不必要的應答(例如移植排斥和自身免疫性疾病)的靶標。雖然用IL-2進行的體外研究為這些研究提供了有力的依據，但是IL-2在體內的功能顯然要復雜得多，如在IL-2缺陷型小鼠中首次說明的那樣，其中在不缺乏免疫力的情況下觀察到快速致死性自身免疫綜合征(Sadlack等人,1993,1995)。后來在分別消融編碼IL-2Rα(Il2ra)和IL-2Rβ(Il2rb)的基因時，得到了類似的觀察(Suzuki等人,1995；Willerford等人,1995)。

本發明涉及用于治療癌癥和其他依賴于免疫上調或下調的疾病的條件活性和/或靶向細胞因子。例如，一些細胞因子的抗腫瘤活性是熟知且已描述的，并且一些細胞因子已經在人體內用于治療目的。諸如白介素-2(IL-2)和干擾素α(IFNα)的細胞因子在患有不同類型腫瘤的患者中表現出了積極的抗腫瘤活性，所述腫瘤諸如腎轉移癌、毛細胞白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、黑色素瘤、多發性骨髓瘤等。其他細胞因子如IFNβ、腫瘤壞死因子(TNF)α、TNFβ、IL-1、4、6、12、15和CSF對一些類型的腫瘤表現出了一定的抗腫瘤活性，并因此成為進一步研究的對象。

發明內容

本文提供了治療性蛋白、編碼所述蛋白的核酸以及使用所述蛋白和核酸治療疾病或病癥的組合物和方法，所述疾病或病癥諸如增殖性疾病、腫瘤性疾病、炎性疾病、免疫性病癥、自身免疫性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、過敏反應、寄生蟲反應、移植物抗宿主疾病等。