[發明專利]用于寨卡病毒感染預后的治療和生物標志物

在審

• 申請號: 201980047265.8
• 申請日: 2019-05-15
• 公開（公告）號: CN112423773A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: B·H·G·洛克希;B·C·J·范德厄登;M·P·G·庫普曼斯;J·P·T·M·范利烏溫
• 申請（專利權）人: 鹿特丹伊拉斯謨大學醫療中心
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61K39/00;G01N33/569;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉;楊昀

本發明提供了用于測定寨卡病毒感染預后的方法、生物標志物和試劑盒，該預后與寨卡病毒感染對骨代謝的影響(例如關節痛、骨質疏松和顱縫早閉)所導致的癥狀的嚴重程度有關。本發明還提供治療寨卡病毒感染的方法，特別是治療關節痛、骨質疏松和顱縫早閉。

發明領域

本發明提供了用于測定寨卡病毒感染預后的方法、生物標志物和試劑盒，該預后與寨卡病毒感染對骨代謝的影響(例如關節痛、骨質疏松和顱縫早閉)所導致的癥狀的嚴重程度有關。本發明還提供治療寨卡病毒感染的方法，特別是治療關節痛、骨質疏松和顱縫早閉。

背景技術

寨卡病毒是一種節肢動物傳播的(蟲媒)病毒，屬于黃病毒科。它有一個編碼單個多蛋白的單鏈RNA基因組。通常，蟲媒病毒在樹突細胞中復制。另據報道，ZIKV感染是高度嗜神經性的。

自1947年在烏干達被發現以來，ZIKV已經入侵了世界各地的不同領土。2015年，巴西發現了ZIKV病毒，導致美洲和加勒比地區出現了規模空前的流行(1)。大多數人類ZIKV感染似乎是無癥狀的。然而，妊娠期間觀察到ZIKV感染引起的嚴重并發癥，包括先天性畸形，如小頭畸形和皮質下鈣化(3)。在成人中，急性癥狀性ZIKV感染的典型特征是自限性疾病，包括發熱、皮疹、結膜炎、肌痛和關節痛/關節炎(4)。格林-巴利綜合征是一種罕見的并發癥。

可用診斷測試檢測ZIKV感染。然而，由于許多受感染者將保持無癥狀，因此需要工具來預測感染的預后，特別是預測癥狀的發展和/或預測將發展的癥狀的嚴重程度。在決定是否在患者出現癥狀之前或者是否只出現輕微癥狀時開始治療，這一點尤為重要。本發明解決了這些需要。

目前還需要對ZIKV感染進行新的治療，特別是預防或減輕關節痛、骨質疏松或顱縫早閉的治療。特別是，需要基于導致這些癥狀的潛在分子機制的治療。本發明解決了這些需要。

發明概述

在一方面，本發明提供用于測定感染寨卡病毒(ZIKV)的個體的預后的方法，特別是用于預測感染對骨代謝的影響引起的并發癥的方法。優選地，其中測定預后包括預測一種或多種癥狀的嚴重程度和/或發生一種或多種癥狀的風險。優選地，這些癥狀是ZIKV感染對骨代謝影響的結果。所述方法包括測定樣品中指示成骨細胞和/或破骨細胞功能的一種或多種生物標志物的表達和/或活性，其中成骨細胞和/或破骨細胞功能的擾動指示骨代謝的擾動和所述個體的不良預后。這種擾動引起的癥狀包括與成骨細胞礦化減少有關的疾病，如關節痛和骨質疏松，以及骨發育問題，如顱縫早閉。

在一些實施方式中，一種或多種生物標志物選自干擾素γ或I型干擾素信號轉導途徑的一種或多種標志物、堿性磷酸酶、骨鈣素、RANKL/OPG比率、IL-6、IL-1β、CTX-I、DPD、成纖維細胞生長因子受體途徑的一種或多種標志物，BMP信號轉導途徑的一種或多種標志物，Wnt信號轉導途徑的一種或多種標志物。

在一些實施方式中，癥狀是關節痛或骨質疏松，并且樣品來自所述個體。在一些實施方式中，癥狀為顱縫早閉，樣品來自所述個體或個體是胎兒，樣品來自攜帶胎兒的對象。

在優選實施方式中，本發明提供了一種用于預測感染寨卡病毒(ZIKV)的個體中發生關節痛或骨質疏松的嚴重程度和/或風險的方法，所述方法包括測定樣品中指示成骨細胞和/或破骨細胞功能的一種或多種生物標志物的表達和/或活性水平，其中成骨細胞和/或破骨細胞功能的擾動指示所述個體的不良預后，例如，個體可能發展為關節痛或骨質疏松。優選地，一種或多種生物標志物選自干擾素γ或I型干擾素信號轉導途徑的一種或多種標志物、堿性磷酸酶、RANKL/OPG比率、IL-6、IL-1β、CTX-I或DPD。更優選地，一種或多種生物標志物選自干擾素-γ、堿性磷酸酶、IL-6或RANKL/OPG比率。優選該方法包括：

-測定MX1、OAS1、G1P3、IFIT1、G1P2、IFIT3、IFITM1、IFI35、STAT1、TAP1、IRF9、PSMB8、IFITM3、STAT2或IRF1中一種或多種的表達；